Właściwości farmakokinetyczne leku Accordeon

Oksykodon, substancja czynna produktu leczniczego Accordeon, charakteryzuje się wysoką bezwzględną biodostępnością po podaniu doustnym, sięgającą nawet 87%, co stanowi znaczącą przewagę w porównaniu z morfiną, której biodostępność wynosi około 30%. Okres półtrwania oksykodonu wynosi około 3 godziny. Substancja ta podlega metabolizmowi prowadzącemu głównie do powstawania noroksykodonu i oksymorfonu. Oksymorfon wykazuje pewne działanie przeciwbólowe, jednak ze względu na jego niskie stężenie w osoczu, nie ma istotnego klinicznie wpływu na ogólne farmakologiczne działanie oksykodonu.¹

Wchłanianie

Biodostępność względna tabletek o przedłużonym uwalnianiu Accordeon jest porównywalna z biodostępnością oksykodonu w formie o szybkim uwalnianiu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 3 godzinach w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu, natomiast dla formy o szybkim uwalnianiu czas ten wynosi od 1 do 1,5 godziny. Przy podawaniu tych samych dawek dobowych w odpowiednich odstępach czasu (co 12 godzin dla formy o przedłużonym uwalnianiu i co 6 godzin dla formy o szybkim uwalnianiu), maksymalne stężenia w osoczu oraz wahania stężeń oksykodonu są porównywalne dla obu postaci leku.²

Spożywanie posiłków bogatych w tłuszcze przed przyjęciem leku nie wpływa na maksymalne stężenie oksykodonu ani na stopień jego wchłaniania. Bardzo istotną kwestią jest zachowanie integralności tabletki – nie należy jej kruszyć ani rozgryzać, gdyż prowadzi to do zniszczenia mechanizmu przedłużonego uwalniania i w konsekwencji do szybkiego uwalniania oksykodonu.³

Dystrybucja

Całkowita biodostępność oksykodonu odpowiada w około dwóch trzecich biodostępności po podaniu pozajelitowym. W stanie równowagi dynamicznej objętość dystrybucji oksykodonu wynosi 2,6 l/kg. Wiązanie z białkami osocza kształtuje się na poziomie 38-45%. Okres półtrwania oksykodonu mieści się w zakresie od 4 do 6 godzin, a klirens osoczowy wynosi 0,8 l/min. W przypadku formy o przedłużonym uwalnianiu okres półtrwania wynosi 4-5 godzin, przy czym stan równowagi dynamicznej osiągany jest średnio po 1 dobie.⁴

Metabolizm

Oksykodon podlega intensywnemu metabolizmowi przebiegającemu wieloma szlakami metabolicznymi. Główne szlaki metaboliczne to N-demetylacja przy udziale izoenzymu CYP3A4, prowadząca do powstania nieaktywnego noroksykodonu, oraz O-demetylacja z udziałem CYP2D6, w wyniku której powstaje aktywny oksymorfon. W procesie metabolizmu powstają również noroksykodon, oksymorfon i noroksymorfon, które następnie ulegają glukuronidacji. W krążeniu dominują metabolity noroksykodon i noroksymorfon.⁵

Stosowanie innych leków może wpływać na powstawanie metabolitów oksykodonu, co ma znaczenie kliniczne w kontekście interakcji lekowych. Chociaż noroksykodon charakteryzuje bardzo słabe działanie antynocyceptywne w porównaniu z oksykodonem, ulega on dalszemu utlenianiu do noroksymorfonu, który oddziałuje na receptory opioidowe. Pomimo wysokiego stężenia noroksymorfonu w krwioobiegu, nie przenika on w znaczącym stopniu przez barierę krew-mózg. Stężenie oksymorfonu w osoczu jest stosunkowo niskie, a substancja ta ulega dalszemu metabolizmowi do pochodnych glukuronidu i noroksymorfonu.⁶

Oksymorfon, mimo potwierdzonych właściwości przeciwbólowych, nie ma istotnego klinicznie udziału w zniesieniu bólu po podaniu oksykodonu. Inne metabolity (α- i β-oksykodol, noroksykodol i oksymorfol) występują w bardzo małych stężeniach i wykazują ograniczone przenikanie do mózgu w porównaniu z oksykodonem. Enzymy odpowiedzialne za redukcję ketonu i metaboliczny szlak glukuronidacji oksykodonu nie zostały dotychczas poznane.⁷

Należy zwrócić uwagę na polimorfizm genetyczny CYP2D6, który może wpływać na farmakodynamikę oksykodonu. Opisano przypadki osłabionego działania przeciwbólowego u osób ze spowolnionym metabolizmem CYP2D6. Zarówno polimorfizm genetyczny, jak i interakcje z lekami modulującymi aktywność CYP2D6 oraz CYP3A mają istotny wpływ na skuteczność przeciwbólową oraz bezpieczeństwo stosowania oksykodonu.⁸

Eliminacja

Oksykodon i jego metabolity są wydalane z organizmu zarówno z moczem, jak i z kałem. Oksykodon ma zdolność przekraczania bariery łożyskowej oraz przenikania do mleka ludzkiego, co jest istotną informacją dla kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁹

Liniowość lub nieliniowość

Wszystkie dostępne moce tabletek o przedłużonym uwalnianiu Accordeon (5, 10, 20, 40 i 80 mg) są równoważne biologicznie w sposób proporcjonalny do dawki. Oznacza to, że ilość wchłanianej substancji czynnej jest proporcjonalna do podanej dawki, a szybkość wchłaniania jest porównywalna dla wszystkich mocy leku.¹⁰

Wpływ czynników demograficznych i patologicznych

Wiek pacjenta

U pacjentów w podeszłym wieku pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) jest o 15% większe w porównaniu z młodymi pacjentami. Wskazuje to na nieznacznie zwiększoną ekspozycję na oksykodon w tej grupie wiekowej.¹¹

Płeć pacjenta

Stwierdzono, że średnie stężenie oksykodonu w osoczu jest średnio o 25% większe u kobiet niż u mężczyzn, przy uwzględnieniu skorygowanego wskaźnika masy ciała. Przyczyna tej różnicy międzypłciowej nie została dotychczas wyjaśniona.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Wstępne badania z udziałem pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek wykazały istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych oksykodonu i jego metabolitów. U tych pacjentów obserwowano:

• Zwiększenie maksymalnego stężenia oksykodonu w osoczu o około 50%
• Zwiększenie maksymalnego stężenia noroksykodonu w osoczu o około 20%
• Zwiększenie wartości AUC dla oksykodonu o około 60%
• Zwiększenie wartości AUC dla noroksykodonu o około 60%
• Zwiększenie wartości AUC dla oksymorfonu o około 40%
• Wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji oksykodonu o 1 godzinę

Zmiany te wskazują na konieczność monitorowania leczenia i potencjalną modyfikację dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono znaczące zmiany w farmakokinetyce oksykodonu i jego metabolitów:

• Zwiększenie maksymalnego stężenia oksykodonu w osoczu o 50%
• Zwiększenie maksymalnego stężenia noroksykodonu w osoczu o 20%
• Zwiększenie wartości AUC dla oksykodonu o 95%
• Zwiększenie wartości AUC dla noroksykodonu o 75%
• Zmniejszenie maksymalnego stężenia oksymorfonu w osoczu oraz wartości AUC o 15-50%
• Wydłużenie okresu półtrwania oksykodonu o 2,3 godziny

Tak znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych wskazują na konieczność ostrożnego dawkowania i ścisłego monitorowania pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴