Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania oksykodonu chlorowodorku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania oksykodonu chlorowodorku (substancji czynnej produktu leczniczego Accordeon) obejmują ocenę wpływu na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy oraz potencjał genotoksyczny i rakotwórczy. Informacje te są kluczowe dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Wpływ na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy

Badania przedkliniczne wykazały, że oksykodon nie wpływa negatywnie na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów płci męskiej i żeńskiej przy dawkach do 8 mg/kg masy ciała. Ponadto, nie zaobserwowano wad rozwojowych u szczurów przy dawkach do 8 mg/kg i u królików przy dawkach do 125 mg/kg masy ciała.²

Jednakże szczegółowa analiza pojedynczych płodów królików wykazała statystycznie istotne, zależne od dawki zwiększenie częstości wad rozwojowych. Obserwowano zwiększoną częstość występowania 27 kręgów przedkrzyżowych oraz dodatkowych par żeber.³ W ocenie całych miotów zwiększenie liczby kręgów przedkrzyżowych do 27 zaobserwowano wyłącznie w grupie królików otrzymujących oksykodon w dawce 125 mg/kg – dawce wywołującej ciężką farmakotoksyczność u ciężarnych samic.⁴

Rozwój przed- i poporodowy

W badaniach nad przed- i poporodowym rozwojem szczurów w pokoleniu F1 zaobserwowano zmniejszenie masy ciała przy dawce 6 mg/kg/dobę w porównaniu do grupy kontrolnej. Efekt ten wystąpił przy dawkach, które powodowały również zmniejszenie masy ciała matek oraz ilości spożywanej przez nie żywności.⁵ Poziom niestwierdzania działań niepożądanych (NOAEL – no observed adverse effect level) ustalono na 2 mg/kg masy ciała.

Co istotne, nie zaobserwowano wpływu na parametry rozwoju fizycznego, odruchowego oraz rozwoju zmysłów, jak również na wskaźniki behawioralne i reprodukcyjne w pokoleniu F1.⁶

W badaniach nad około- i poporodowym rozwojem szczurów zaobserwowano spadek masy ciała oraz ilości spożywanej żywności przez matki po podaniu dawki ≥ 2 mg/kg/dobę w porównaniu do grupy kontrolnej.⁷ Masa ciała w pokoleniu F1 była niższa u szczurów pochodzących od matek z grupy otrzymującej 6 mg/kg/dobę.⁸

Nie stwierdzono żadnego wpływu na właściwości fizyczne, odruchy lub parametry rozwoju zmysłów albo behawioralne i reprodukcyjne wskaźniki potomstwa F1.⁹ NOAEL dla potomstwa F1 ustalono na 2 mg/kg/dobę na podstawie masy ciała, z efektem widocznym przy dawce 6 mg/kg/dobę. W przeprowadzonych badaniach nie wykazano wpływu na pokolenie F2 przy żadnej z zastosowanych dawek.¹⁰

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzano długoterminowych badań dotyczących rakotwórczości oksykodonu.¹¹ Badania z zastosowaniem oksykodonu na zwierzętach z oceną jego działania rakotwórczego nie były prowadzone ze względu na bogate doświadczenie kliniczne stosowanej substancji.¹²

Potencjał mutagenny

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, iż ryzyko genotoksycznego działania oksykodonu na ludzi jest minimalne lub nie występuje, ze względu na ogólnoustrojowe stężenie oksykodonu osiągane po podaniu dawki terapeutycznej.¹³

Przeprowadzono szereg badań genotoksyczności, których wyniki przedstawiają się następująco:

• Testy ujemne (negatywne):
  • Bakteryjny test mutagenności – wynik negatywny¹⁴
  • Badanie mikrojądrowe in vivo u myszy – wynik negatywny¹⁵
  • Druga próba aberracji chromosomalnych in vitro z wykorzystaniem ludzkich limfocytów – oksykodon nie wykazał potencjału klastogennego zarówno z zastosowaniem jak i bez użycia aktywacji metabolicznej w żadnym punkcie czasowym¹⁶
• Testy dodatnie (pozytywne):
  • Test in vitro mysiego chłoniaka – pozytywna odpowiedź w obecności aktywatora (frakcji S9 wątroby szczura) po podaniu dawki większej niż 25 mg/ml¹⁷
  • Pierwsza próba aberracji chromosomalnych in vitro z wykorzystaniem ludzkich limfocytów:
    • Bez aktywacji metabolicznej – wynik negatywny¹⁸
    • Z wykorzystaniem aktywatora S9 – wynik pozytywny tylko w punkcie czasowym po 24 godzinach; pomiary w pozostałych punktach czasowych lub 48 godzin po ekspozycji dały wynik negatywny¹⁹

Zestawienie istotnych parametrów bezpieczeństwa przedklinicznego

Przeprowadzone badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania oksykodonu, wskazując na minimalne ryzyko działania genotoksycznego oraz brak istotnego wpływu na płodność i rozwój potomstwa przy dawkach terapeutycznych. Obserwowane efekty toksycznego działania występowały głównie przy wysokich dawkach, znacznie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej.²⁰