Zespół reye’a – Patofizjologia i mechanizm

Zespół reye’a
Patofizjologia i mechanizm

Zespół Reye’a (ZR) to rzadkie, ale ciężkie schorzenie występujące głównie u dzieci i młodzieży po infekcji wirusowej, charakteryzujące się ostrą encefalopatią i mikropęcherzykowym stłuszczeniem wątroby. Patogeneza opiera się na uszkodzeniu mitochondriów, prowadzącym do zaburzeń fosforylacji oksydacyjnej i beta-oksydacji kwasów tłuszczowych, co skutkuje akumulacją kwasów tłuszczowych, hipoglikemią i hiperamonemią. Kluczowym czynnikiem ryzyka jest stosowanie aspiryny (salicylanów) podczas infekcji wirusowej, które w 80-90% przypadków jest powiązane z rozwojem ZR. Mechanizm obejmuje hamowanie dehydrogenazy 3-hydroksyacylo-CoA długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (LCHAD) przez metabolity salicylanu, co prowadzi do indukcji przejścia przepuszczalności mitochondrialnej (MPT), obrzęku mitochondriów i niewydolności metabolicznej hepatocytów. Wysokie stężenia amoniaku indukują obrzęk astrocytów, powodując obrzęk mózgu i wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego, co może prowadzić do śmierci z powodu wklinowania mózgu.

Mechanizm Zespołu Reye’a – patogeneza

Zespół Reye’a (ZR) jest rzadkim, ale poważnym stanem chorobowym, charakteryzującym się ostrą niezbadalną encefalopatią oraz stłuszczeniem wątroby, który występuje głównie u dzieci i młodzieży, zazwyczaj w następstwie infekcji wirusowej. Mimo że dokładna patogeneza zespołu Reye’a nie została w pełni wyjaśniona, obecne dowody wskazują na złożony mechanizm obejmujący uszkodzenie mitochondriów, które prowadzi do zaburzenia funkcji metabolicznych organizmu.¹²

Uszkodzenie mitochondriów jako kluczowy element patogenezy

Głównym mechanizmem leżącym u podstaw patogenezy zespołu Reye’a jest uszkodzenie mitochondriów, prowadzące do dysfunkcji, która zakłóca procesy fosforylacji oksydacyjnej i beta-oksydacji kwasów tłuszczowych. Uszkodzenie to występuje u osoby z infekcją wirusową, która jest podatna na rozwój tego zespołu, potencjalnie z powodu ukrytych wrodzonych błędów metabolizmu kwasów tłuszczowych, cyklu mocznikowego lub zaburzeń mitochondrialnych.¹²

Badania mikroskopowe wykazują, że w przebiegu zespołu Reye’a mitochondria stają się duże, pleomorficzne i obrzęknięte, co obserwuje się w wątrobie, mózgu i innych tkankach. Elektronowa mikroskopia uwidacznia zmniejszoną liczbę mitochondriów i ich obrzęk, co potwierdza centralną rolę uszkodzenia tych organelli w patogenezie choroby.¹²

Rola aspiryny (kwasu acetylosalicylowego) w rozwoju zespołu Reye’a

Badania epidemiologiczne wykazują silny związek między stosowaniem aspiryny podczas choroby wirusowej a rozwojem zespołu Reye’a. Około 80-90% przypadków zespołu Reye’a jest związanych z ekspozycją na salicylany, najczęściej aspirynę, podawaną w trakcie infekcji wirusowej.¹²

Mechanizm, w którym aspiryna przyczynia się do rozwoju zespołu Reye’a, choć nie do końca zrozumiały, obejmuje następujące procesy:¹²

Aspiryna jest szybko metabolizowana do salicylanu przez cholinoesterazy osoczowe
Wysokie stężenia salicylanu są transportowane do wątroby przez żyłę wrotną wątrobową, gdzie następuje wychwyt wątrobowy i metabolizm pierwszego przejścia
Metabolity salicylanu (szczególnie HHA i gentyzan) kompetycyjnie hamują enzym dehydrogenazę 3-hydroksyacylo-CoA długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (LCHAD), który uczestniczy w beta-oksydacji kwasów tłuszczowych
To hamowanie zaburza metabolizm kwasów tłuszczowych, który jest kluczowy dla produkcji energii w hepatocytach poprzez fosforylację oksydacyjną w cyklu kwasu trójkarboksylowego (TCA) w mitochondriach¹²

Inicjacja przepuszczalności mitochondrialnej

Częstym mechanizmem patofizjologicznym zespołu Reye’a jest indukcja przejścia przepuszczalności mitochondrialnej (MPT). W zespole Reye’a i powiązanych toksycznościach lekowych inicjacja MPT została zaproponowana jako kluczowy mechanizm powodujący uszkodzenie wątroby z powodu upośledzenia beta-oksydacji mitochondrialnej.¹

MPT jest inicjowane przez otwarcie wysokoprzewodzącego poru wrażliwego na cyklosporynę w wewnętrznej błonie mitochondrialnej, co skutkuje obrzękiem, depolaryzacją i rozsprzężeniem fosforylacji oksydacyjnej. Prowadzi to do niewydolności metabolicznej i akumulacji kwasów tłuszczowych.¹²

Rola infekcji wirusowej

Zespół Reye’a często rozwija się podczas fazy zdrowienia po infekcji wirusowej, takiej jak grypa lub ospa wietrzna. Infekcja wirusowa uwrażliwia organizm, czyniąc go bardziej podatnym na późniejszy rozwój zespołu Reye’a.¹²

Z zespołem Reye’a związane są różne czynniki zakaźne, w tym:¹

Wirusy grypy A i B
Wirus ospy wietrznej
Wirus paragrypy
Wirus odry
Adenowirusy
Wirusy Coxsackie
Cytomegalowirus
Wirus Epsteina-Barr
HIV
Wirusy zapalenia wątroby A i B
Rotawirus

Sugeruje się również potencjalną rolę niektórych czynników bakteryjnych, takich jak Mycoplasma, Chlamydia, Shigella i Salmonella.¹

Konsekwencje metaboliczne uszkodzenia mitochondriów

Zaburzenia funkcji wątroby

Dysfunkcja mitochondriów w wątrobie prowadzi do szeregu zaburzeń metabolicznych:¹²

Zmniejszona fosforylacja oksydacyjna
Zaburzona beta-oksydacja kwasów tłuszczowych
Akumulacja kwasów tłuszczowych w wątrobie, prowadząca do mikropęcherzykowego stłuszczenia wątroby
Zmniejszona glukoneogeneza prowadząca do hipoglikemii
Zaburzenia cyklu mocznikowego prowadzące do hiperamonemii¹²

W wątrobie te zaburzenia metaboliczne prowadzą do zmniejszonej glukoneogenezy z podwyższoną produkcją kwasów tłuszczowych i amoniaku.¹

Akumulacja metabolitów

Badania wykazały, że u pacjentów z zespołem Reye’a dochodzi do akumulacji krótko- i średniołańcuchowych pochodnych acylo-CoA – pośrednich produktów utleniania kwasów tłuszczowych i aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach. Wysokie poziomy tych związków prowadzą do hamowania mitochondrialnych szlaków ureogenezy, glukoneogenezy i utleniania kwasów tłuszczowych.¹

Hamowane szlaki z kolei mogą powodować hiperamonemię, hipoglikemię i hipoketonemię obserwowane u pacjentów.¹

Zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym

Neurologiczne objawy zespołu Reye’a są prawdopodobnie wynikiem hiperamonemii spowodowanej dysfunkcją mitochondriów wątrobowych. Ta hiperamonemia może indukować obrzęk astrocytów, prowadząc do rozlanego obrzęku mózgu i zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego (ICP).¹²

Badania patologiczne ujawniły obrzęk astrocytów, utratę neuronów, zwyrodnienie tłuszczowe nerek oraz obrzęknięte i zmniejszone liczebnie mitochondria.¹

W ośrodkowym układzie nerwowym obniżony poziom cukru we krwi i podwyższony poziom amoniaku we krwi prawdopodobnie prowadzą do zatrzymania płynu mózgowego i zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe może prowadzić do śmierci z powodu wklinowania mózgu.¹²

Hipotezy patogenetyczne zespołu Reye’a

W analizie patogenezy encefalopatii zespołu Reye’a wyróżniono kilka wiodących hipotez:¹

Hipoteza hiperamonemii

Ta hipoteza sugeruje, że zwiększony poziom amoniaku w krwi, wynikający z dysfunkcji mitochondriów wątrobowych, jest wystarczającym czynnikiem do wywołania objawów neurologicznych zespołu Reye’a. Hiperamonemia indukuje obrzęk astrocytów, co prowadzi do obrzęku mózgu i zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego.¹²

Hipoteza hiperfattyacydemii

Według tej hipotezy, zwiększone stężenie kwasów tłuszczowych we krwi, wynikające z zaburzonej beta-oksydacji, przyczynia się do objawów neurologicznych zespołu Reye’a.¹

Hipoteza hiperlaktatemii

Ta hipoteza wskazuje na rolę zwiększonego stężenia kwasu mlekowego we krwi, wynikającego z zaburzonej fosforylacji oksydacyjnej, w rozwoju objawów neurologicznych zespołu Reye’a.¹

Hipoteza uogólnionego uszkodzenia mitochondriów

Ta hipoteza sugeruje, że uogólnione uszkodzenie mitochondriów, dotyczące nie tylko wątroby, ale także mózgu, mięśni i innych narządów, jest odpowiedzialne za objawy zespołu Reye’a.¹

Ciężar dowodów przemawia za hiperamonemią jako wystarczającym czynnikiem, przy jednoczesnym uznaniu ważnych współzależności z innymi obserwowanymi zaburzeniami biochemicznymi.¹

Czynniki predysponujące do rozwoju zespołu Reye’a

Predyspozycje genetyczne

Badania wykazują, że osoby z wrodzonymi zaburzeniami metabolizmu kwasów tłuszczowych, w szczególności z niedoborem dehydrogenazy acylo-CoA średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych, mogą być bardziej podatne na rozwój zespołu Reye’a. U takich osób stosowanie aspiryny podczas choroby wirusowej z większym prawdopodobieństwem wywołuje objawy zespołu Reye’a.¹²

Retrospektywne badanie 49 osób, które przeżyły przypadki zdiagnozowane jako zespół Reye’a, wykazało, że większość pacjentów miała różne zaburzenia metaboliczne, szczególnie zaburzenie utleniania kwasów tłuszczowych – niedobór dehydrogenazy acylo-CoA średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych.¹

Inne czynniki ryzyka

Zaobserwowano również związek między zespołem Reye’a a kilkoma innymi lekami i toksynami, w tym:¹

Hipoglicyna z owocu akee
Aflatoksyna
Rozcieńczalnik do farb
Paracetamol
Kwas walproinowy
Przeterminowana tetracyklina
Zydowudyna
Didanozyna

Związek tych czynników z zespołem Reye’a nie jest jednak tak silny jak w przypadku aspiryny.¹

Model zwierzęcy zespołu Reye’a

Badacze opracowali model zwierzęcy zespołu Reye’a u młodych fretkek samców poprzez zakażenie ich wirusem grypy B, leczenie aspiryną i karmienie małą ilością diety bezargininowej. Ten model jest wykorzystywany do badania patogenezy zespołu Reye’a oraz do poprawy diagnostyki, leczenia i zapobiegania temu zaburzeniu.¹

W tym modelu badacze planują:¹²

Badać rolę amoniaku w zespole Reye’a
Badać wymioty jako czynnik przyspieszający rozwój zespołu Reye’a
Zidentyfikować możliwy związek przyczynowy między spożyciem aspiryny a rozwojem cech podobnych do zespołu Reye’a u fretek
Badać naturę i przyczynę uszkodzenia mitochondriów w zespole Reye’a
Badać możliwe zmiany w metabolizmie poliamin w zespole Reye’a
Testować rolę L-karnityny jako środka terapeutycznego w zespole Reye’a

Zapobieganie i leczenie zespołu Reye’a

Zapobieganie

Najskuteczniejszą interwencją jest zapobieganie zespołowi Reye’a. W związku z silnym związkiem między stosowaniem aspiryny podczas choroby wirusowej a rozwojem zespołu Reye’a, zaleca się:¹

Unikanie podawania aspiryny dzieciom i nastolatkom podczas chorób wirusowych
Stosowanie szczepionek przeciwko chorobom wirusowym, takim jak grypa i ospa wietrzna, u pacjentów poniżej 18. roku życia
Stosowanie alternatyw dla produktów zawierających aspirynę w tej grupie wiekowej

Świadomość unikania stosowania aspiryny podczas choroby wirusowej i wykorzystanie szczepionek przeciwko takim chorobom wirusowym znacznie zmniejszyły częstość występowania tego schorzenia w obecnej praktyce klinicznej.¹

Leczenie

Niestety, po rozpoczęciu zespołu Reye’a nie ma leku ani terapii abortywnej, szczególnie jeśli doszło do uszkodzenia mózgu. Ze względu na rzadkość tego stanu klinicznego i brak badań klinicznych oceniających interwencje i postępowanie, głównym celem leczenia jest ochrona mózgu przed nieodwracalnym uszkodzeniem poprzez zmniejszenie obrzęku mózgu i zapobieganie drgawkom lub zatrzymaniu akcji serca.¹²

Leczenie obejmuje:¹

Kontrolę obrzęku i stanu zapalnego mózgu za pomocą mannitolu, glicerolu i desametazonu (steroid stosowany poza USA, spokrewniony z deksametazonem) lub hipertonicznych dożylnych roztworów glukozy
Leczenie drgawek w przypadku ich wystąpienia za pomocą leków przeciwpadaczkowych
Monitorowanie i leczenie objawowe

Należy zauważyć, że stosowanie leków przeciwwymiotnych może maskować zespół Reye’a, opóźniać diagnozę i nie wykazano ich skuteczności w postępowaniu w tym schorzeniu.¹

Podsumowanie mechanizmu zespołu Reye’a

Zespół Reye’a jest rzadkim, ale poważnym stanem, który wpływa na normalną równowagę chemiczną w organizmie, powodując potencjalne uszkodzenie wszystkich narządów, ale przede wszystkim mózgu i wątroby. Mimo że dokładna przyczyna zespołu Reye’a pozostaje nieznana, wydaje się, że obejmuje uszkodzenie mitochondriów, które prowadzi do dysfunkcji fosforylacji oksydacyjnej i beta-oksydacji kwasów tłuszczowych u osoby z infekcją wirusową.¹²

Aspiryna lub inne salicylany przyjmowane podczas choroby wirusowej mogą nasilać to uszkodzenie mitochondriów, prowadząc do akumulacji kwasów tłuszczowych w wątrobie, zwiększenia poziomu amoniaku we krwi i w konsekwencji do obrzęku mózgu i zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego.¹²

Osoby z wrodzonymi zaburzeniami metabolizmu kwasów tłuszczowych mogą być bardziej podatne na rozwój zespołu Reye’a po ekspozycji na salicylany podczas choroby wirusowej.¹

Zapobieganie poprzez unikanie stosowania aspiryny u dzieci i młodzieży podczas chorób wirusowych pozostaje najskuteczniejszą strategią w zmniejszaniu częstości występowania tego potencjalnie śmiertelnego schorzenia.¹

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Reye Syndrome: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/803683-overview
The pathogenesis of Reye syndrome, while not precisely elucidated, appears to involve mitochondrial injury resulting in dysfunction that disrupts oxidative phosphorylation and fatty-acid beta-oxidation in a virus-infected, sensitized host potentially with an underlying occult inborn error of fatty acid oxidation, urea cycle or mitochondrial disorder. The host has usually been exposed to mitochondrial toxins, most commonly salicylates (80% of cases). […] Hepatic mitochondrial dysfunction results in hyperammonemia, which is thought to induce astrocyte edema, resulting in cerebral edema and increased intracranial pressure (ICP).
#1 Case Based Pediatrics Chapter
https://www.hawaii.edu/medicine/pediatrics/pedtext/s18c17.html
Reye syndrome (also called Reye’s syndrome) is a rare but severe illness seen primarily in children between 4 months and 14 years of age with an average age of 6 years. The etiology of Reye syndrome is unknown. It is characterized by fatty degeneration in the liver and acute, noninflammatory encephalopathy that often progresses to coma. […] The pathogenesis of Reye syndrome is still unknown. However, the proposed pathological mechanism is mitochondrial dysfunction caused by salicylate metabolites (or some other toxin) during a viral infection. Aspirin metabolites decrease fatty acid beta-oxidation by reversible inhibition of mitochondrial enzymes. Mitochondrial damage leads to elevated short chain fatty acids, hyperammonemia, and cerebral edema. […] Tissue histopathology demonstrates microvesicular steatosis of the liver (and to a lesser extent, the kidneys, heart, skeletal muscles, pancreas, and spleen) without inflammatory lesions. Electron microscopy shows large, pleomorphic mitochondria and swelling in the liver, brain, and other tissues.
#1 The Mechanism for Aspirin or Salicylates Induced Reye’s Syndrome in Children with Viral Infections
https://www.ebmconsult.com/articles/reye-syndrome-asa-aspirin-mechanism-liver-encephalopathy
Reye’s syndrome is a rare but serious condition that results in microvesicular hepatitic steatosis (fatty changes of the liver) and acute encephalopathy (altered mental status) primarily in children and teenagers recovering from a viral illness (such as influenza or varicella zoster virus). […] The use of aspirin or salicylates is known to increase the risk for Reye’s syndrome if used during a viral illness. […] The underlying problem with the use of aspirin during a viral illness is an inhibition of fatty acid metabolism (oxidative phosphorylation and b-oxidation) in the liver. […] The exact mechanism by which aspirin contributes to the development of this syndrome has been a matter of debate for a number of years, but recent advances in understanding the pathophysiology of the syndrome have offered insight into the role of aspirin.
#1 The Mechanism for Aspirin or Salicylates Induced Reye’s Syndrome in Children with Viral Infections
https://www.ebmconsult.com/articles/reye-syndrome-asa-aspirin-mechanism-liver-encephalopathy
Aspirin is rapidly metabolized to salicylate by plasma cholinesterases. The high concentrations of salicylate is carried to the liver via the hepatic portal vein where it undergoes hepatic uptake and first pass metabolism to form a number of metabolites. […] As it relates to hepatic fat accumulation, salicylate and its metabolites (in particular HHA and gentisate) have been shown to competitively inhibit the enzyme long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) which is involved in the b-oxidation of fatty acids. […] The inhibition of fatty acid metabolism is important given the fact that hepatocytes utilize fatty acids via oxidative phosphorylation through the tricarboxylic acid cycle (TCA) in the mitochondria to make energy. […] Therefore, based on the clinical presentation, the histological changes seen in the liver and brain as well as the changes in labs, it would appear that the underlying problem is an inhibition of oxidative phosphorylation and b-oxidation (fatty acid metabolism). Furthermore, if left untreated this syndrome can progress to irreversible brain damage and/or death.
#1 Etiology, pathophysiology and management of reyeâs syndrome – MedCrave online
https://medcraveonline.com/JPNC/etiology-pathophysiology-and-management-of-reyes-syndrome.html
Reyes syndrome can be characterized as a constellation of delirium, fever, convulsions, vomiting, respiratory collapses, stupor, seizures, or coma typically following an earlier viral illness. […] Both universal mitochondrial injury and triglyceride accumulations are the cornerstone etiology of Reyes syndrome. […] A frequent pathophysiological mechanism of Reyes syndrome is induction of the mitochondrial permeability transition. […] In Reyes syndrome and Reyes syndrome-related medicine toxicities, the initiation of the MPT was proposed to be a frequent pathophysiological mechanism causing liver damage because of impairment of mitochondrial beta-oxidation. […] The MPT was initiated by opening of a high-conductance, cyclosporin-sensitive pore in the mitochondrial inner membrane, which resultant in swelling, depolarization and uncoupling of oxidative phosphorylation.
#1 Reye’s Syndrome – Nurses Revision
https://nursesrevisionuganda.com/reyes-syndrome/
Viral Infection: Reyes syndrome often occurs during the recovery phase of a viral infection, such as the flu or chickenpox. The initial viral infection sensitizes the body, making it more susceptible to the subsequent development of Reyes syndrome. […] Mitochondrial Dysfunction: It is believed that Reyes syndrome involves mitochondrial injury, leading to dysfunction in oxidative phosphorylation and fatty acid beta-oxidation. Mitochondria are responsible for producing energy in cells, and their dysfunction disrupts normal cellular processes. […] Fatty Acid Accumulation: In Reyes syndrome, there is an abnormal accumulation of fatty acids in various organs, including the liver and brain. This accumulation is thought to be a result of impaired fatty acid metabolism due to mitochondrial dysfunction.
#1 Reyeâs Syndrome: A Rare But Serious Pediatric Condition
https://www.uspharmacist.com/article/reyes-syndrome-a-rare-but-serious-pediatric-condition
Several infectious agents have been correlated with Reyes syndrome and Reye-like syndrome. Viral agents include influenza A and B, varicella, parainfluenza, measles, adenoviruses, coxsackie viruses, cytomegalovirus, EpsteinBarr virus, HIV, hepatitis A and B, and rotavirus. Some bacterial agents may play a role as well, including Mycoplasma, Chlamydia, Shigella, and Salmonella. […] Of note, an association has also been observed between Reyes syndrome and several other medications and toxins, including hypoglycin from the ackee fruit, aflatoxin, paint-thinner, acetaminophen, valproic acid, outdated tetracycline, zidovudine, and didanosine. The relationship of these agents to Reyes syndrome is not as strong of an association as that of aspirin and the syndrome. A possible role of antiemetics was suggested in the 1970s because at that time, as many as 71% of Reyes syndrome cases were associated with phenothiazine use early in the course of the disease. This hypothesis was discarded based on the results of epidemiologic studies in the 1980s, but some authors and practitioners argue that this relationship may, in fact, be significant.
#1 Etiology, pathophysiology and management of reyeâs syndrome – MedCrave online
https://medcraveonline.com/JPNC/etiology-pathophysiology-and-management-of-reyes-syndrome.html
In the liver specifically, this metabolic failure leads to reduced gluconeogenesis with elevated fatty acid and ammonia production. […] In the central nervous system, the resulted lowered sugar level in the blood and raised ammonia level in the blood perhaps lead to cerebral fluid retention and accelerated intracranial pressure. […] The accelerated genetic or acquired sensitivity to endotoxin leads to endotoxin stimulated macrophage generation and synthesis of Tumour necrosis factor.
#1
https://www.jci.org/articles/view/113679
This study examines the relationship between impaired fatty acid oxidation and the pathogenesis of Reye syndrome. […] A major finding was an accumulation in Reye syndrome patients of short- and medium-chain acyl CoA intermediates of fatty acid and branched-chain amino acid oxidation. […] The results suggest that pathogenesis in Reye syndrome stems from generalized mitochondrial damage resulting in accumulation of acyl CoA esters. High levels of these compounds lead to inhibition of mitochondrial pathways for ureogenesis, gluconeogenesis, and fatty acid oxidation. The inhibited pathways, in turn, could cause the hyperammonemia, hypoglycemia, and hypoketonemia observed in patients.
#1 Reye Syndrome – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526101/
Reye syndrome is a rare and potentially fatal pediatric illness defined as acute noninflammatory encephalopathy with fatty liver failure. […] The exact pathophysiology of Reye syndrome is not precisely known; however, it appears to involve mitochondrial injury in the setting of a viral illness. Aspirin may cause or perpetuate damage to cellular mitochondria resulting in inhibition of fatty-acid metabolism. The neurologic features of Reye syndrome likely result from hepatic mitochondrial dysfunction causing elevated ammonia levels. Hyperammonemia may induce astrocyte edema resulting in diffuse cerebral edema and subsequent elevated intracranial pressure. Pathology studies have revealed astrocyte edema, loss of neurons, fatty degeneration of kidneys, and a swollen and a reduced number of mitochondria.
#1 Encephalopathy of Reye’s syndrome: a review of pathogenetic hypotheses – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7033913/
The pathogenesis of Reye’s syndrome encephalopathy was analyzed in terms of uniform criteria designed to clarify and assist evaluation of the leading hypotheses. Three of these hypotheses derive from known metabolic sequelae of hepatic mitochondrial dysfunction and the severe systemic catabolism of protein, fats, and carbohydrates that characterize the syndrome biochemically: hyperammonemia, hyperfattyacidemia, and hyperlactatemia. […] In addition, there is a fourth hypothesis of generalized mitochondrial insult affecting brain, muscle, and other organs as well as liver. The weight of evidence favors hyperammononemia as a sufficient factor while recognizing important interrelationships with the other observed biochemical derangements. […] How the catabolism and hepatic mitochondrial dysfunction are produced by the triggering viral infection remains unknown. Therapeutic efforts have thus far not succeeded in definitive metabolic intervention. Such reversal of the clinical syndrome would lead to confirmation of the necessary pathogenetic factors; this type of intervention remains the chief goal of metabolic research in Reye’s syndrome.
#1 Reye’s syndrome – Symptoms and causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/reyes-syndrome/symptoms-causes/syc-20377255
Reye’s syndrome is a serious condition that causes swelling in the liver and brain. […] The exact cause of Reye’s syndrome is not known. The use of aspirin during a viral illness has most commonly been linked to Reye’s syndrome. Several factors may play a role. […] In Reye’s syndrome, a child’s blood sugar usually drops while levels of ammonia and acidity in the blood rise. The liver also may swell, and fats may build up. Swelling may occur in the brain. This can cause seizures, convulsions or loss of consciousness. […] In people with a fatty acid oxidation disorder, aspirin use during a viral illness is more likely to trigger symptoms of Reye’s syndrome. […] Reye’s syndrome may develop after influenza or chickenpox in particular.
#1 Reye syndrome – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Reye_syndrome
Reye syndrome is a rapidly worsening brain disease. Symptoms of Reye syndrome may include vomiting, personality changes, confusion, seizures, and loss of consciousness. The cause of Reye syndrome is unknown. It usually begins shortly after recovery from a viral infection, such as influenza or chickenpox. About 90% of cases in children are associated with aspirin (salicylate) use. Inborn errors of metabolism are also a risk factor. The serious symptoms of Reye syndrome appear to result from damage to cellular mitochondria, at least in the liver, and there are a number of ways that aspirin could cause or exacerbate mitochondrial damage. […] The association with aspirin has been shown through epidemiological studies. A retrospective study of 49 survivors of cases diagnosed as Reye syndrome showed that the majority of the surviving patients had various metabolic disorders, particularly a fatty-acid oxidation disorder medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency. […] There is an association between taking aspirin for viral illnesses and the development of Reye syndrome, but no animal model of Reye syndrome has been developed in which aspirin causes the condition.
#1
https://grantome.com/grant/NIH/R01-AI020236-05
Ferrets are uniquely susceptible to human influenza infections and when they are exposed to an arginine-free diet, hyperammonemia and encephalopathy develops. We developed an animal model for Reye’s syndrome (RS) in young, male ferrets by infecting them with influenza B virus, treating with aspirin and feeding a small amount of arginine-free diet. […] We plan to continue our study of the ferret model to extend the knowledge of the pathogenesis of Reye’s syndrome and to improve the diagnosis, treatment and prevention of this disorder. […] We plan to (1) study the role of ammonia in RS. We plan to induce hyperammonemia in young ferrets by different means and study the interactions of influenza virus with aspirin and increased serum ammonia in producing RS-like disorder in ferrets; (2) investigate vomiting as a precipitating factor in the development of RS; (3) identify a possible causal relationship between aspirin ingestion and the development of RS-like features in ferrets.
#1 What is the recommended treatment of aspirin associated Reye’s syndrome in children?
https://www.ebmconsult.com/articles/recommended-treatment-aspirin-salicylic-acid-reye-syndrome
Given the availability of vaccines against many viral illnesses (including the flu and chickenpox) that are indicated in patients less than 18 years of age, and the availability of numerous alternatives to aspirin containing products in this age group, prevention is the most effective intervention that can be implemented. In fact, the awareness of avoiding the use of aspirin during viral illness and the utilization of vaccines against such viral illness has significantly reduced the incidence of this condition in current clinical practice.
#1 What is the recommended treatment of aspirin associated Reye’s syndrome in children?
https://www.ebmconsult.com/articles/recommended-treatment-aspirin-salicylic-acid-reye-syndrome
Reye’s syndrome is a rare but serious condition that results in microvesicular hepatitic steatosis and an acute encephalopathy primarily in children and teenagers approximately 3-5 days after the onset of a viral illness (such as influenza or varicella zoster virus). The signs and symptoms of Reye’s syndrome present in the following order: persistent vomiting, unusual sleepiness, lethargy, disorientation and confusion, delirium, seizures and loss of consciousness. Patients with an inherited metabolic disorder or those who receive aspirin or salicylates during the course of the viral illness are at greatest risk. […] Unfortunately, once Reye’s syndrome has begun there is no cure or abortive therapy, especially if brain damage has manifested. Given the rarity of this clinical situation and the lack of clinical trials evaluating interventions and management, the primary target of treatment is to protect the brain from irreversible damage by reducing swelling of the brain and prevention of seizures or cardiac arrest.
#1 What is the recommended treatment of aspirin associated Reye’s syndrome in children?
https://www.ebmconsult.com/articles/recommended-treatment-aspirin-salicylic-acid-reye-syndrome
To control swelling and inflammation in the brain mannitol, glycerol and desametasone (steroid used outside the U.S. and related to dexamethasone) or hypertonic intravenous glucose solutions have been recommended for consideration. […] Since persistent vomiting is a classic symptom on presentation, the concern is that the treatment with antiemetics could mask Reye’s syndrome, delay the diagnosis and have not proven to be effective in the management of this condition. […] The remaining intervention that clinicians should prepare for is the use of antiepileptic agents should the patient begin to experience seizure activity. Unfortunately, the prophylactic use of antiepileptic agents could mask the neurologic symptoms of the patient experiencing Reye’s syndrome and we are not aware of any studies evaluating this approach. However, in order to prevent brain damage as a result of an ongoing seizure, treating an episode of seizure activity per the standards of care for seizures would be appropriate per the editorial board.
#2 Reye Syndrome – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526101/
Reye syndrome is a rare and potentially fatal pediatric illness defined as acute noninflammatory encephalopathy with fatty liver failure. […] The exact pathophysiology of Reye syndrome is not precisely known; however, it appears to involve mitochondrial injury in the setting of a viral illness. Aspirin may cause or perpetuate damage to cellular mitochondria resulting in inhibition of fatty-acid metabolism. The neurologic features of Reye syndrome likely result from hepatic mitochondrial dysfunction causing elevated ammonia levels. Hyperammonemia may induce astrocyte edema resulting in diffuse cerebral edema and subsequent elevated intracranial pressure. Pathology studies have revealed astrocyte edema, loss of neurons, fatty degeneration of kidneys, and a swollen and a reduced number of mitochondria.
#2 Reye’s Syndrome Nursing Care Planning and Management
https://nurseslabs.com/reyes-syndrome/
Reye syndrome is characterized by acute noninflammatory encephalopathy and fatty degenerative liver failure. […] The pathogenesis of Reyes syndrome, while not precisely elucidated, appears to involve mitochondrial injury resulting in dysfunction that inhibits oxidative phosphorylation and fatty-acid beta-oxidation in a virus-infected, sensitized host. […] The host has usually been exposed to mitochondrial toxins, most commonly salicylates. […] Hepatic mitochondrial dysfunction results in hyperammonemia, which is thought to induce astrocyte edema, resulting in cerebral edema and increased intracranial pressure (ICP).
#2 Etiology, pathophysiology and management of reyeâs syndrome – MedCrave online
https://medcraveonline.com/JPNC/etiology-pathophysiology-and-management-of-reyes-syndrome.html
Reyes syndrome can be characterized as a constellation of delirium, fever, convulsions, vomiting, respiratory collapses, stupor, seizures, or coma typically following an earlier viral illness. […] Both universal mitochondrial injury and triglyceride accumulations are the cornerstone etiology of Reyes syndrome. […] A frequent pathophysiological mechanism of Reyes syndrome is induction of the mitochondrial permeability transition. […] In Reyes syndrome and Reyes syndrome-related medicine toxicities, the initiation of the MPT was proposed to be a frequent pathophysiological mechanism causing liver damage because of impairment of mitochondrial beta-oxidation. […] The MPT was initiated by opening of a high-conductance, cyclosporin-sensitive pore in the mitochondrial inner membrane, which resultant in swelling, depolarization and uncoupling of oxidative phosphorylation.
#2 Reye syndrome – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Reye_syndrome
Reye syndrome is a rapidly worsening brain disease. Symptoms of Reye syndrome may include vomiting, personality changes, confusion, seizures, and loss of consciousness. The cause of Reye syndrome is unknown. It usually begins shortly after recovery from a viral infection, such as influenza or chickenpox. About 90% of cases in children are associated with aspirin (salicylate) use. Inborn errors of metabolism are also a risk factor. The serious symptoms of Reye syndrome appear to result from damage to cellular mitochondria, at least in the liver, and there are a number of ways that aspirin could cause or exacerbate mitochondrial damage. […] The association with aspirin has been shown through epidemiological studies. A retrospective study of 49 survivors of cases diagnosed as Reye syndrome showed that the majority of the surviving patients had various metabolic disorders, particularly a fatty-acid oxidation disorder medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency. […] There is an association between taking aspirin for viral illnesses and the development of Reye syndrome, but no animal model of Reye syndrome has been developed in which aspirin causes the condition.
#2 The Mechanism for Aspirin or Salicylates Induced Reye’s Syndrome in Children with Viral Infections
https://www.ebmconsult.com/articles/reye-syndrome-asa-aspirin-mechanism-liver-encephalopathy
Aspirin is rapidly metabolized to salicylate by plasma cholinesterases. The high concentrations of salicylate is carried to the liver via the hepatic portal vein where it undergoes hepatic uptake and first pass metabolism to form a number of metabolites. […] As it relates to hepatic fat accumulation, salicylate and its metabolites (in particular HHA and gentisate) have been shown to competitively inhibit the enzyme long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) which is involved in the b-oxidation of fatty acids. […] The inhibition of fatty acid metabolism is important given the fact that hepatocytes utilize fatty acids via oxidative phosphorylation through the tricarboxylic acid cycle (TCA) in the mitochondria to make energy. […] Therefore, based on the clinical presentation, the histological changes seen in the liver and brain as well as the changes in labs, it would appear that the underlying problem is an inhibition of oxidative phosphorylation and b-oxidation (fatty acid metabolism). Furthermore, if left untreated this syndrome can progress to irreversible brain damage and/or death.
#2
https://step1.medbullets.com/gastrointestinal/110059/reye-syndrome
aspirin metabolites inhibit mitochondrial enzymes […] disrupts oxidative phosphorylation and fatty acid beta-oxidation pathways […] microvesicular fatty changes in the liver
#2
https://step2.medbullets.com/gastrointestinal/120158/reye-syndrome
Pathogenesis […] aspirin metabolites inhibit mitochondrial enzymes […] disrupts oxidative phosphorylation and fatty-acid beta-oxidation pathways […] microvesicular fatty changes in the liver
#2 Reye’s Syndrome: Symptoms, Causes, Treatment & Outlook
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/6088-reyes-syndrome
Reyes syndrome is a rare condition that causes your brain to swell and your liver to lose function after a viral illness or infection like the flu or chickenpox. Its most common among children who take aspirin to treat symptoms during a viral infection or illness. The condition develops up to one week after the onset of a viral illness. […] The cause of Reyes syndrome is unknown. The condition most often happens after a viral infection or illness in children when theyre given aspirin (salicylates) to treat symptoms. […] Symptoms of Reyes syndrome are the result of increased fluid or pressure of brain tissues (cerebral edema) and changes to their liver. […] Studies show that the condition progresses when damaged mitochondria cells pair with a viral illness or infection. Symptoms of Reyes syndrome increase if aspirin enters their body, which worsens damage to mitochondria. Damaged mitochondria causes levels of ammonia to increase in their blood, followed by swelling of their brain (cerebral edema and intracranial pressure). When the pressure to their brain becomes severe, their kidneys start deteriorating fat tissue (fatty degeneration), and neurons (nerve cells responsible for communicating with your brain) lose function. […] The exact process (pathophysiology) of how Reyes syndrome affects your childs body is unknown.
#2 Etiology, pathophysiology and management of reyeâs syndrome – MedCrave online
https://medcraveonline.com/JPNC/etiology-pathophysiology-and-management-of-reyes-syndrome.html
In the liver specifically, this metabolic failure leads to reduced gluconeogenesis with elevated fatty acid and ammonia production. […] In the central nervous system, the resulted lowered sugar level in the blood and raised ammonia level in the blood perhaps lead to cerebral fluid retention and accelerated intracranial pressure. […] The accelerated genetic or acquired sensitivity to endotoxin leads to endotoxin stimulated macrophage generation and synthesis of Tumour necrosis factor.
#2 Reye’s Syndrome – WikiLectures
https://www.wikilectures.eu/w/Reye%27s_Syndrome
Reye syndrome is a rare encephalopathy (1:100 000) in small children. It causes damage to mitochondria, leading to steatosis liver, kidney, heart, and brain edema. The disease is triggered by salicylate treatment (+ genetic predisposition). The syndrome was discovered due to the massive administration of Aspirin to children „for everything” in the 1950s. Etiology unknown. Demonstrated acyl-CoA dehydrogenase defect leading to carnitine deficiency (which we test for children with Reye’s syndrome). Fat infiltration liver, heart and kidney, neurons and glia are edematous. Early diagnosis and supportive care reduced mortality from 80% to 30%. With intracranial hypertension, mortality is 50%. […] It increases intracranial hypertension and can lead to death due to cerebral herniation.
#2
https://journals.lww.com/ipcr/fulltext/2021/01020/reye_s_syndrome,_still_an_enigma_after_50_years_.18.aspx
Despite tremendous advances in the understanding of the pathophysiology of diseases that plague humankind, a few diseases still remain poorly understood. Reye’s syndrome (RS) is an exemplar of such entities. It is a rare and potentially fatal pediatric illness characterized by acute noninflammatory encephalopathy and fatty liver failure. […] The postulated mechanism is that viral RNA diverts the host endoplasmic reticulum to synthesize viral proteins. This disturbs Kupffer cell function, triggering a cytokine cascade, especially tumor necrosis factor (TNF), which inhibits fatty acid oxidation. The increased levels of plasma ammonia and free fatty acids result in mitochondrial damage and fatty infiltration. […] The characteristic neurologic features are probably due to hyperammonemia resulting from the hepatic mitochondrial dysfunction. This induces astrocyte edema, diffuse cerebral edema, and elevated intracranial pressure.
#2
https://grantome.com/grant/NIH/R01-AI020236-05
We also plan to test whether influenza virus or ammonia or both either blocks or alters the metabolism and pharmacokinetics of salicylates; (4) study the nature and cause of mitochondrial injury in RS; (5) We propose that all mitochondrial enzymes that are known to decrease in the liver of RS patients may appear in blood. […] To test this hypothesis we plan to assay several mitochondrial enzymes in the serum or plasma of RS patients during the course of illness and study the correlation of enzyme activities with serum ammonia levels and also with the stages of disorder (severity of sickness). […] We also plan to test other hypotheses to explain the decrease in liver mitochondrial enzymes in RS; (6) test possible alterations of polyamine metabolism in RS. […] We plan to measure polyamines in the serum and urine of RS patients and test whether such determinations would be useful as an additional diagnostic criteria for RS; (7) test the role of L-carnitine as a therapeutic agent in RS; (8) study virologic and immunologic features of the ferret model; (9) measure additional parameters in the ferret model to provide a complete comparison of the model with RS and to further characterize the disorder in animals; (10) test compounds that may decrease blood ammonia levels and intracranial pressure; (11) use the ferret model to guide studies designed to improve the diagnosis, treatment and prevention of RS.
#2 What is the recommended treatment of aspirin associated Reye’s syndrome in children?
https://www.ebmconsult.com/articles/recommended-treatment-aspirin-salicylic-acid-reye-syndrome
To control swelling and inflammation in the brain mannitol, glycerol and desametasone (steroid used outside the U.S. and related to dexamethasone) or hypertonic intravenous glucose solutions have been recommended for consideration. […] Since persistent vomiting is a classic symptom on presentation, the concern is that the treatment with antiemetics could mask Reye’s syndrome, delay the diagnosis and have not proven to be effective in the management of this condition. […] The remaining intervention that clinicians should prepare for is the use of antiepileptic agents should the patient begin to experience seizure activity. Unfortunately, the prophylactic use of antiepileptic agents could mask the neurologic symptoms of the patient experiencing Reye’s syndrome and we are not aware of any studies evaluating this approach. However, in order to prevent brain damage as a result of an ongoing seizure, treating an episode of seizure activity per the standards of care for seizures would be appropriate per the editorial board.