Wirusowe zapalenie wątroby typu c – Patofizjologia i mechanizm

Wirusowe zapalenie wątroby typu c
Patofizjologia i mechanizm

Wirusowe zapalenie wątroby typu C (WZW C) jest chorobą wywoływaną przez wirus HCV, RNA o pojedynczej nici z rodziny Flaviviridae, charakteryzującym się wysoką zdolnością replikacji (do 10 bilionów cząstek dziennie). HCV infekuje głównie hepatocyty i limfocyty B, wykorzystując receptory SR-BI, okludynę, klaudynę-1 oraz CD81 do wnikania do komórek. Replikacja zachodzi na błonach siateczki śródplazmatycznej, z udziałem białek NS3, NS5A i NS5B oraz czynników gospodarza, takich jak mikroRNA-122 i cyklofilina A. Wysoka zmienność genetyczna wirusa, z mutacjami na poziomie 10^-3 substytucji nukleotydów rocznie, prowadzi do powstawania quasispecies, co utrudnia kontrolę immunologiczną i rozwój szczepionek. Odpowiedź immunologiczna obejmuje aktywację interferonów typu I i III, komórek NK oraz limfocytów T CD8+ i CD4+, jednak wirus skutecznie unika eliminacji przez mechanizmy takie jak hamowanie szlaku RIG-1, osłabienie funkcji komórek NK i wyczerpanie limfocytów T (m.in. przez ekspresję PD-1). Przewlekłe zakażenie prowadzi do zapalenia, włóknienia, stłuszczenia wątroby, insulinooporności oraz zwiększonego ryzyka marskości i raka wątrobowokomórkowego, szczególnie w przypadku genotypu 1b.

Patogeneza wirusowego zapalenia wątroby typu C

Wirusowe zapalenie wątroby typu C (WZW C) jest chorobą wywoływaną przez wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), który należy do rodziny Flaviviridae, rodzaju Flavivirus. HCV jest wirusem RNA o pojedynczej nici, otoczonym osłonką lipidową, który charakteryzuje się wysoką zdolnością do replikacji – może wytwarzać nawet 10 bilionów nowych cząstek wirusa dziennie. Naturalnymi komórkami docelowymi dla HCV są hepatocyty oraz prawdopodobnie limfocyty B, przy czym w przypadku przewlekłego zakażenia nawet 50% hepatocytów może być zainfekowanych.¹²

Genom HCV koduje pojedynczą poliproteinę, która jest następnie przetwarzana na białka strukturalne i niestrukturalne. Białka strukturalne obejmują białko rdzeniowe (core) i dwie glikoproteiny otoczki (E1 i E2), które są odpowiedzialne za przyłączanie się wirusa do komórek gospodarza i wnikanie do nich. Białka niestrukturalne (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B i p7) pełnią funkcje istotne dla replikacji wirusa, takie jak aktywność helikazy, proteazy i polimerazy RNA zależnej od RNA.³⁴

Cykl replikacyjny HCV

Wirus HCV jest przenoszony przez krew i dociera do wątroby poprzez krążenie. Wejście wirusa do komórki wymaga co najmniej czterech czynników gospodarza, w tym receptora zmiatającego klasy B typu I (SR-BI), okludyny, klaudyny-1 (CLDN1) oraz CD81. HCV krąży w osoczu jako cząstki związane z lipoproteinami, tworząc kompleksy zwane lipovirocząstkami.⁵⁶

Po wniknięciu do komórki i uwolnieniu nukleokapsydu w cytoplazmie, materiał genetyczny HCV jest eksponowany na działanie mechanizmów obronnych komórki gospodarza. Replikacja genomu HCV zachodzi na wewnątrzkomórkowych błonach lipidowych, szczególnie na błonie siateczki śródplazmatycznej, która ulega specyficznym deformacjom tworzącym struktury nazywane „sieciami błonowymi”. W procesie replikacji uczestniczą białka wirusowe NS5B i domena helikazy NS3, które są regulatorami replikacji HCV, pomagającymi w rozwijaniu i stabilizacji RNA HCV w kompleksie replikacyjnym.⁷⁸

W replikacji HCV uczestniczą również czynniki gospodarza, takie jak mikroRNA-122, które wiąże się do IRES (wewnętrzne miejsce przyłączania rybosomu), zwiększając wydajność translacji, oraz cyklofilina A, która oddziałuje z NS5A i NS5B, zwiększając replikację HCV.⁷

Quasispecies HCV – znaczenie zmienności genetycznej

HCV charakteryzuje się wysoką zmiennością genetyczną, co prowadzi do powstawania wielu wariantów wirusa określanych jako quasispecies. Jest to spowodowane wysoką częstością błędów polimerazy RNA zależnej od RNA (NS5B), która nie posiada zdolności korekty błędów. Wskaźnik mutacji jest szacowany na 10^-3 substytucji nukleotydów rocznie, co prowadzi do dużej heterogenności wirusa.⁴⁹

Quasispecies HCV stanowią poważne wyzwanie dla kontroli immunologicznej zakażenia i mogą wyjaśniać zmienny przebieg kliniczny oraz trudności w opracowaniu szczepionki. Progresja włóknienia w przewlekłym zapaleniu wątroby typu C jest związana z różnorodnością quasispecies HCV. Ponadto, niektóre badania sugerują, że specyficzne genotypy, takie jak genotyp 1, mogą być bardziej cytopatyczne lub mogą powodować szybszą progresję choroby niż inne genotypy.¹⁰

W regionie E2 znajdują się dwa obszary o wyjątkowo wysokim wskaźniku mutacji, określane jako hiperzmienne regiony 1 i 2, które prawdopodobnie powstają na skutek presji selekcyjnej wywieranej przez przeciwciała specyficzne dla wirusa. Białko E2 zawiera również miejsce wiązania dla CD81, tetraspaniny występującej na hepatocytach i limfocytach B, która działa jako receptor lub koreceptor dla HCV.¹

Mechanizmy immunologiczne w zakażeniu HCV

Odporność wrodzona w zakażeniu HCV

Zakażenie HCV wywołuje odpowiedź wrodzonego układu immunologicznego poprzez receptory rozpoznające wzorce (PRR), prowadząc do produkcji interferonów typu I i III (IFN). RNA wirusa HCV jest rozpoznawane przez wrodzony układ odpornościowy za pośrednictwem receptora Toll-like, który reaguje produkcją IFN-1a i IFN-1b.¹¹¹²

Komórkowa odpowiedź immunologiczna przeciwko HCV jest zapośredniczona przez komórki NK, które odgrywają kluczową rolę w zakażeniu HCV. Obserwuje się regulację w górę receptorów KIR, które znajdują się na komórkach NK i są markerami lizy komórek docelowych podczas zakażenia HCV, co wskazuje na znaczenie komórek NK.⁷¹³

Jednak HCV skutecznie unika wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, co prowadzi do przewlekłego zakażenia wirusowego. Dzieje się tak, ponieważ HCV wyewoluował, aby przeciwdziałać szlakowi RIG-1 i w ten sposób uniknąć wyzwania immunologicznego. Ponadto, wiązanie białek E2 HCV z CD81 jest związane z osłabieniem cytolitycznej funkcji komórek NK i zmniejszoną produkcją IFN-gamma.⁵¹⁴

Białko rdzeniowe HCV zwiększa ekspresję MHC klasy I na zainfekowanych komórkach poprzez wzmocnienie ekspresji TAP1, co prowadzi do oporności na zabijanie zainfekowanych komórek przez komórki NK. Ponadto, działanie cytolityczne perforyny/granzymów uwalnianej przez komórki NK może powodować uszkodzenie tkanek gospodarza.⁷¹⁴

Odporność adaptacyjna w zakażeniu HCV

Eliminacja wirusa jest związana z rozwojem i utrzymaniem silnych odpowiedzi specyficznych dla wirusa przez cytotoksyczne limfocyty T i komórki pomocnicze T. Większość limfocytów T cytotoksycznych to komórki CD8+, które rozpoznają antygeny prezentowane na cząsteczkach MHC klasy I. Cytoliza hepatocytów zakażonych HCV jest zapośredniczona przez perforynę i granzym B wydzielane przez CTL.¹¹³

Obecność odpowiedzi limfocytów T CD4+ specyficznych dla HCV w ostrej fazie zakażenia HCV jest związana z kontrolą replikacji wirusa. Jednakże, HCV wyewoluował mechanizmy, aby uniknąć rozpoznania przez CTL. W przypadku przewlekłego zakażenia HCV obserwuje się ciągłą, ale upośledzoną aktywację adaptacyjnego układu odpornościowego.¹⁵¹⁶

Trwała ekspresja PD-1 na limfocytach T CD8+ specyficznych dla HCV jest obserwowana podczas przewlekłego zakażenia HCV. Wspólna ekspresja wielu różnych receptorów hamujących okazała się determinować poziom wyczerpania limfocytów T CD8+ oraz nasilenie infekcji. Interakcja rdzenia HCV z gC1qR na makrofagach indukuje ekspresję A20, negatywnego regulatora w makrofagach, z wynikowym zmniejszeniem wydzielania IL-1 i IL-6.¹³

Pierwszy mechanizm unikania odpowiedzi immunologicznej przez HCV to utrata funkcji limfocytów T z powodu przewlekłej aktywacji limfocytów T. Podczas przewlekłego zakażenia, limfocyty T pomocnicze CD4+ specyficzne dla HCV wykazują zmniejszoną produkcję IL-2, co prowadzi do zaburzonej aktywacji limfocytów T CD8+. Hamowanie limfocytów T CD8+ za pośrednictwem PD-1 zostało również wskazane jako czynnik hamujący limfocyty T.¹⁶

Wczesny i silny rozwój przeciwciał neutralizujących jest korelatem ochronnej odporności przeciwko rozwojowi przewlekłego zakażenia u osób zakażonych HCV. Wczesna odpowiedź humoralna poprzez przeciwciała neutralizujące w początkowej fazie zakażenia HCV prawdopodobnie prowadzi do spontanicznego usunięcia zakażenia wirusowego.¹⁴

Mechanizmy uszkodzenia wątroby w zakażeniu HCV

Przewlekły stan zapalny wątroby

HCV jest wirusem niecytopatycznym, co oznacza, że jego patogeneza jest regulowana przez odporność gospodarza i zmiany metaboliczne, w tym stres oksydacyjny, insulinooporność i stłuszczenie wątroby. Większość pacjentów nie jest w stanie kontrolować zakażenia i rozwija przewlekłą infekcję z różnym stopniem zapalenia wątroby i wiremii.¹⁷⁵

Przewlekły stan zapalny wywołany zakażeniem HCV może mieć pośredni wpływ na hepatokancerogenezę, a także zwiększenie reaktywnych form tlenu (ROS), co prowadzi do uszkodzenia lub śmierci hepatocytów. Przewlekłe zapalenie w wyniku zakażenia HCV przyczynia się do rozwoju włóknienia wątroby, które jest czynnikiem ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego.¹⁸

Dowody sugerują bezpośrednie uszkodzenie cytopatyczne spowodowane przez HCV, w tym zmiany histologiczne wywołane przez HCV z niewielkim naciekiem zapalnym. Ponadto, niektóre badania sugerują, że specyficzne genotypy, takie jak genotyp 1, mogą być bardziej cytopatyczne lub mogą powodować szybszą progresję choroby niż inne genotypy. Ryzyko marskości i raka wątrobowokomórkowego jest większe u osób z genotypem 1b niż u osób z genotypami 2 i 3.¹⁰

W zakażeniu HCV wywołanym przez HCV, hepatocyty mogą zostać zabite przez klony CTL specyficzne dla HCV za pośrednictwem ligandu Fas, TNF-alfa lub mechanizmów opartych na perforynie. Jedna z hipotez mówi, że odpowiedź immunologiczna specyficzna dla HCV jest zbyt słaba, aby oczyścić HCV ze wszystkich zakażonych hepatocytów po ustanowieniu trwałego zakażenia.¹⁹²⁰

Zmiany metaboliczne i stłuszczenie wątroby

Zakażenie HCV wpływa na ogólny metabolizm, prowadząc do zwiększonego stłuszczenia, włóknienia, zapalenia, apoptozy i insulinooporności w trakcie choroby. Zakażenie HCV jest silnie związane ze stłuszczeniem wątroby. Rola strukturalnych i niestrukturalnych składników wirionu HCV została wyjaśniona przez zmienność ich interakcji z metabolitami wpływającymi na szlaki patogenne prowadzące do uszkodzenia wątroby.¹⁵²¹

HCV powoduje stłuszczenie na trzy różne sposoby: (1) Zaburzenie wydzielania lipidów z hepatocytów; (2) Zwiększona synteza de novo wolnych kwasów tłuszczowych (FFA); oraz (3) Zaburzenie degradacji kwasów tłuszczowych. Stłuszczenie wywołane przez HCV jest również spowodowane zaburzoną degradacją kwasów tłuszczowych przez HCV.²¹¹⁷

Związek między HCV a metabolizmem lipidów i lipoprotein jest udokumentowany klinicznie. HCV wykorzystuje szlaki lipidowe dla własnych korzyści i może mieć bezpośredni wpływ na gromadzenie się lipidów w hepatocytach. HCV zależy od wewnątrzkomórkowych kropli lipidowych (LD) do gromadzenia białek wirusowych i pakowania genomów wirusowych.²²

Bezpośrednia rola steatogenna HCV genotypu 3 została wykazana w kilku badaniach. Zakażenie HCV wywołuje zapalenie wątroby i ogólnoustrojowe poprzez zwiększenie poziomu pro-aterogennych chemokin i cytokin. HCV jest uważany za wirus metaboliczny i jest powiązany z chorobami metabolicznymi, szczególnie insulinoopornością i cukrzycą typu 2, które silnie promują aterogenezę.²²

Stres oksydacyjny i uszkodzenie mitochondriów

Stres oksydacyjny jest ważnym czynnikiem uszkodzenia wątroby wywołanego przez HCV. Zmiany ultrastrukturalne mitochondriów i zwiększona produkcja reaktywnych form tlenu (ROS) występują w hepatocytach pacjentów zakażonych HCV. Białka HCV bezpośrednio wiążą się z mitochondriami lub frakcjami błon związanych z mitochondriami w różnych eksperymentalnych modelach systemowych.²¹²³

Zakażenie HCV zmienia homeostazę Ca2+ w mitochondriach, a nadmierna produkcja mitochondrialnych ROS wywołana przez HCV w komórkowych modelach systemowych może być zapobiegana przez blokowanie akumulacji Ca2+ w mitochondriach. HCV odcina białko sygnałowe MAVS z powierzchni mitochondriów, blokując ważny przeciwwirusowy wrodzony proces immunologiczny.²³

Białko rdzeniowe wywołuje aktywację szlaków stresu ER i uwalnianie Ca2+ z ER, co prowadzi do zmniejszenia zawartości Ca2+ w ER. W mitochondriach, rdzeń powoduje zwiększenie produkcji ROS, zwiększenie zawartości Ca2+ w matriksie i większy wychwyt przez mitochondria Ca2+ uwolnionego z ER.²⁴

Wirusowa proteaza NS3/4a przecina białko sygnałowe MAVS z frakcji MAM błony ER związanej z mitohcondriami, blokując w ten sposób wrodzoną sygnalizację immunologiczną. Przecięcie mitochondrialnego MAVS jest wyraźnie ważne dla ustanowienia przewlekłego zakażenia i pomaga wyjaśnić wysoką skuteczność inhibitorów proteazy NS3/4a w tej chorobie.²⁴

Mechanizmy przetrwałego zakażenia HCV

Strategie unikania odpowiedzi immunologicznej

Niezdolność układu odpornościowego do eliminacji patogenów często prowadzi do rozwoju przewlekłego zakażenia wirusowego. Przetrwałe zakażenie HCV prowadzi do przewlekłego zapalenia wątroby i ostatecznie do marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego. Przetrwanie HCV w organizmie gospodarza może być przypisane zdolności wirusa do unikania nadzoru immunologicznego poprzez mutacje wirusowe i hamowanie wrodzonych komórek odpornościowych, takich jak komórki dendrytyczne (DC) i komórki naturalnego zabójcy (NK) przez białka wirusowe HCV, a także przez zmianę wrodzonych i adaptacyjnych ramion odpowiedzi immunologicznej.²⁵

Eliminacja wirusowa podczas ostrego zakażenia jest związana z wczesną indukcją wrodzonej odpowiedzi i opóźnioną inicjacją adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. W większości ostrych zakażeń HCV, te odpowiedzi są przezwyciężane, a przetrwanie wirusa następuje prawie nieuchronnie. Ostatnio rozpoznano kilka mechanizmów związanych z gospodarzem i wirusem, odpowiedzialnych za niepowodzenie zarówno wrodzonej, jak i adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej.²⁶²⁷

Eliminacja wirusowa podczas ostrego zakażenia jest związana z utrzymującą się odpowiedzią limfocytów T CD4+ z wieloswoistą odpowiedzią limfocytów T CD8+, która może ograniczać rozwój mutacji ucieczki wirusa. Wspomniane mutacje ucieczki HCV prawdopodobnie nie rozwijają się, gdy odpowiedź limfocytów T CD8+ jest słaba, związana z brakiem lub zaburzoną pomocą CD4 i priming. Długotrwała ekspozycja wydaje się być mechanizmem, który prowadzi do dysfunkcji limfocytów T w przewlekłym zapaleniu wątroby typu C.²⁷

Taka utrzymująca się wysoka poziom wiremii jest najpierw związana z dobrą odpowiedzią limfocytów T, ale następnie nie udaje się wyeliminować wirusa, co prowadzi do stopniowego spadku odpowiedzi limfocytów T CD8+ i CD4+. Działanie komórek Treg może również powodować wyczerpanie odpowiedzi limfocytów T CD8+ specyficznych dla HCV. Komórki Treg CD4+ są w stanie bezpośrednio hamować zarówno proliferację, jak i wydzielanie IFN-gamma przez limfocyty T CD8+ specyficzne dla wirusa in vitro.²⁷

Rola quasispecies w przetrwaniu wirusa

HCV jest wirusem RNA o wysokiej zdolności mutagennej, co umożliwia mu uniknięcie układu odpornościowego i ma wysoki wskaźnik progresji do przewlekłego zakażenia. Wysoki poziom heterogeniczności HCV i jego zdolność mutagenna utrudniły stworzenie skutecznej szczepionki. Wysoki wskaźnik mutacji wirusa z powodu braku zdolności do korekty błędów przez jego polimerazę RNA zależną od RNA prowadzi do mutacji ucieczki, pozwalając wirusowi na uniknięcie układu odpornościowego i przyczynia się do niepowodzenia leczenia i szczepionki.²⁸

Bezpośrednie strategie leczenia przeciwwirusowego z lekami przeciwwirusowymi o bezpośrednim działaniu (DAA) doprowadziły do znacznie lepszego profilu bezpieczeństwa i krótszego czasu trwania terapii, z dramatycznym wzrostem wskaźników wyleczenia wirusa, szczególnie w trudnych do leczenia genotypach HCV. Mechanizm oporności na DAA jest uważany za wynik różnych mutacji obserwowanych w różnych genotypach HCV i miejscach interakcji DAA, które sprawiają, że leki są nieskuteczne.¹⁶

Mechanizmy pozawątrobowe w zakażeniu HCV

Zaburzenia immunologiczne związane z HCV

HCV jest zarówno wirusem hepatotropowym, jak i limfotropowym, odpowiedzialnym za dużą liczbę zaburzeń wątrobowych i pozawątrobowych układu odpornościowego, które składają się na tzw. zespół HCV. Po odkryciu wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) w 1989 roku jako głównego czynnika etiologicznego przewlekłego zapalenia wątroby non-A-non-B, niektóre badania epidemiologiczne sugerowały jego możliwą rolę w patogenezie zespołu mieszanej krioglobulinemii (MCs), który obecnie stanowi prototyp zaburzeń autoimmunologiczno-limfoproliferacyjnych związanych z HCV.²⁹

Limfotropizm HCV jest odpowiedzialny za ekspansję limfocytów B, odpowiedzialną za produkcję dużych ilości krążących kompleksów immunologicznych, głównie mieszanych krioglobulin z aktywnością czynnika reumatoidalnego, a także różnych autoprzeciwciał specyficznych dla narządów i niespecyficznych dla narządów. Wiele dowodów wskazuje, że zakażenie HCV powoduje przewlekłą stymulację układu odpornościowego, co ułatwia klonalną ekspansję limfocytów B.³⁰

W mieszanej krioglobulinemii związanej z HCV, chorobę narządów końcowych powoduje mechanizm immunologiczny. Kompleksy immunologiczne zawierające cząstki HCV odkładają się w ścianach naczyń włosowatych, żyłek lub tętniczek, prowadząc do aktywacji śródbłonka, stymulacji peptydów chemotaktycznych i odpowiedzi zapalnej; końcowym wynikiem jest zapalenie naczyń leukocytoklastyczne. Wśród osób, u których rozwija się krioglobulinemia, antygeny HCV powodują przewlekłą stymulację limfocytów B, co, jak się uważa, indukuje klonalną ekspansję limfocytów B i produkcję przeciwciał, z możliwością rozwoju chłoniaka nieziarniczego z komórek B.³¹

Zaburzenia metaboliczne pozawątrobowe

Ostatnie badania eksperymentalne i kliniczne wykazały, że przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) powoduje insulinooporność. Ponieważ insulinooporność zmniejsza odpowiedź na leczenie przeciwwirusowe, promuje reakcje zapalne i włóknieniowe oraz zwiększa ryzyko raka wątrobowokomórkowego (HCC), poprawa insulinooporności może być nowym celem terapeutycznym, który mógłby poprawić rokowanie u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby związaną z HCV.³²

Przewlekłe zapalenie wątroby typu C jest główną przyczyną zaawansowanej choroby wątroby, a molekularne mechanizmy progresji choroby prowadzące do włóknienia, marskości wątroby i HCC są nadal niejasne. Narastające badania eksperymentalne i kliniczne wskazują, że HCV może napędzać hepatokancerogenezę bezpośrednio poprzez swoje białka lub transkrypty, i/lub pośrednio poprzez indukcję przewlekłego zapalenia wątroby.³³

Proponowane mechanizmy obejmują zaburzenia szlaków sygnalizacji insuliny, regulację w górę genów kontrolujących glukoneogenezę, fosforylację białek substratów receptora insuliny oraz indukcję i nadekspresję cytokin zapalnych, które ściśle współdziałają z metabolizmem lipidów gospodarza.³⁴

Genotyp HCV	Cechy epidemiologiczne	Wpływ na odpowiedź na leczenie	Związek ze stłuszczeniem wątroby
Genotyp 1	Najczęstszy genotyp w USA i Europie Zachodniej	Tradycyjnie trudniejszy do leczenia przy użyciu PEG-IFN/RBV	Związany z metabolicznym stłuszczeniem wątroby
Genotyp 1b	Większe ryzyko marskości i HCC	Lepsza odpowiedź na nowsze DAA	Mniejsza bezpośrednia rola steatogenna
Genotyp 2	Lepsza odpowiedź na leczenie	Wyższy wskaźnik SVR przy leczeniu tradycyjnym	Umiarkowany wpływ na stłuszczenie
Genotyp 3	Silnie związany ze stłuszczeniem wątroby	Potrzeba testów na oporność NS5A przed terapią sofosbuvir/velpatasvir	Silny bezpośredni efekt steatogenny
Genotypy 4-6	Różne rozmieszczenie geograficzne	Różna odpowiedź na leczenie	Mniej danych dotyczących wpływu na stłuszczenie

³⁵³⁶³⁷²²

Implikacje terapeutyczne w patogenezie HCV

Leki przeciwwirusowe o bezpośrednim działaniu

Lepsze zrozumienie genomu i białek wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) umożliwiło wysiłki na rzecz poprawy skuteczności i tolerancji leczenia HCV. W szczególności doprowadziło to do opracowania wielu leków przeciwwirusowych o bezpośrednim działaniu (DAA), które są lekami ukierunkowanymi na określone etapy cyklu życiowego HCV. DAA to cząsteczki, które atakują określone białka niestrukturalne wirusa i prowadzą do zakłócenia replikacji i zakażenia wirusowego.³⁸

Istnieją cztery klasy DAA, które są definiowane przez ich mechanizm działania i cel terapeutyczny. Te cztery klasy to inhibitory proteazy białek niestrukturalnych 3/4A (NS3/4A) (PI), inhibitory polimerazy nukleozydowej NS5B (NPI), inhibitory polimerazy nienukleozydowej NS5B (NNPI) i inhibitory NS5A. Głównymi celami leków przeciwwirusowych o bezpośrednim działaniu (DAA) są kodowane przez HCV białka, które są niezbędne do replikacji wirusa.³⁸

Mechanizm działania poszczególnych grup DAA:³⁹

Inhibitory białka NS5A – hamują działanie fosforoproteiny wirusowej niezbędnej do replikacji wirusa
Inhibitory proteazy NS3/4A – blokują enzym niezbędny do replikacji wirusa
Inhibitory polimerazy RNA zależnej od RNA (NS5B) – hamują enzym krytyczny dla replikacji genomu wirusowego

³⁹

Glecaprevir/pibrentasvir jest skuteczny przeciwko wszystkim genotypom HCV. Jeśli wybrano sofosbuvir/velpatasvir, wymagane jest przedterapeutyczne testowanie genotypu w celu identyfikacji pacjentów z genotypem 3, aby wyeliminować możliwą podstawieniową substytucję związaną z opornością białka niestrukturalnego 5A w Y93H.³⁷

Odpowiedź immunologiczna na leczenie

Trwała odpowiedź wirusologiczna jest związana z niższą śmiertelnością z wszystkich przyczyn i poprawia wątrobowe i pozawątrobowe objawy, funkcje poznawcze, zdrowie fizyczne, wydajność pracy i jakość życia. Ponieważ dekompensacja wątroby występuje rzadko podczas leczenia zakażenia HCV, należy wykonać pełną morfologię krwi, pomiar poziomów aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, bilirubiny i albuminy, INR i eGFR w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia, aby wykryć wczesne uszkodzenie wątroby.⁴⁰³⁷

Badania sugerują, że słaba odpowiedź na leczenie może być wynikiem stłumionej odporności przeciwwirusowej z powodu obecności zwiększonej liczby i aktywności komórek T regulatorowych CD4+CD25+Foxp3+ (komórki Treg). Fibrynogenopodobne białko 2 (FGL2) zostało niedawno zidentyfikowane jako domniemany efektor komórek Treg, który odpowiada za ich funkcję supresyjną poprzez wiązanie się z receptorami Fc gamma (FcR).⁴¹

W eksperymentalnym modelu piorunującego wirusowego zapalenia wątroby wykazano, że podwyższone poziomy FGL2 w osoczu przed i po zakażeniu wirusowym były predyktorem podatności i ciężkości choroby. Ponadto, leczenie przeciwciałami przeciwko FGL2 w pełni chroniło podatne zwierzęta przed śmiertelnością wirusa, a adaptacyjny transfer dzikich komórek Treg do odpornych zwierząt z niedoborem fgl2 przyspieszał ich śmiertelność po zakażeniu.⁴¹

U pacjentów z zakażeniem HCV poziomy FGL2 w osoczu i ekspresja FGL2 w wątrobie korelowały z przebiegiem i ciężkością choroby. Łącznie, te badania sugerują, że FGL2 może być używane jako biomarker do przewidywania progresji choroby u pacjentów z HCV i może być logicznym celem dla rozwoju nowych podejść terapeutycznych do leczenia pacjentów z zakażeniem HCV.⁴²

W zakażeniu HCV TNF-alfa, cytokina prozapalna, może być indukowana przez HCV w sposób dwufazowy. Indukcja TNF-alfa przez HCV w pierwszej fazie jest szybka, nie wymaga ekspresji genów HCV i jest zależna od TLR7 i TLR8 oraz ich efektorów downstream. TNF-alfa indukowany przez HCV wspiera sygnalizację interferonu poprzez mechanizm autokrynny i hamuje replikację HCV, ponieważ zniesienie ekspresji TNF-alfa lub jego receptora TNFR1 prowadzi do utraty IFNAR2, podjednostki receptora interferonu typu I, i zwiększenia replikacji HCV.⁴³

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Hepatitis C: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/177792-overview
Hepatitis C virus (HCV) is a spherical, enveloped, single-stranded RNA virus belonging to the family Flaviviridae, genus Flavivirus. Lauer and Walker reported that HCV is closely related to hepatitis G, dengue, and yellow fever viruses. HCV can produce at least 10 trillion new viral particles each day. […] The natural targets of HCV are hepatocytes and, possibly, B lymphocytes. Viral clearance is associated with the development and persistence of strong virus-specific responses by cytotoxic T lymphocytes and helper T cells. […] In most infected people, viremia persists and is accompanied by variable degrees of hepatic inflammation and fibrosis. Findings from studies suggest that at least 50% of hepatocytes may be infected with HCV in patients with chronic hepatitis C. […] The proteolytic cleavage of the virus results in two structural envelope glycoproteins (E1 and E2) and a core protein. Two regions of the E2 protein, designated hypervariable regions 1 and 2, have an extremely high rate of mutation, believed to result from selective pressure by virus-specific antibodies. The envelope protein E2 also contains the binding site for CD-81, a tetraspanin receptor expressed on hepatocytes and B lymphocytes that acts as a receptor or coreceptor for HCV. HCV core protein is an important risk factor in the development of liver disease; it can modulate several signaling pathways affecting cell cycle regulation, cell growth promotion, cell proliferation, apoptosis, oxidative stress, and lipid metabolism.
#2 Hepatitis C Virus: Structure, Pathogenesis, and Diagnosis â¢ Microbe Online
https://microbeonline.com/hepatitis-c-structure-pathogenesis-and-diagnosis/
HCV is carried in the bloodstream of the infected person. Even though its natural target cells are hepatocytes, they can also target B lymphocytes. 50% of the hepatocytes may be infected during chronic hepatitis. Almost all the infected people develop persisting viremia, which is associated with a different degree of inflammation and fibrosis. Typical histopathological details in chronic hepatitis are portal inflammation, interphase hepatitis, and lobular necrosis. […] Hepatitis C has different factors which help the virus infect human hepatocytes and develop persistence. They are as follows: E2 glycoprotein initiates the attachment of the virus. E1 glycoprotein is thought to play a role in intra-cytoplasmic virus membrane fusion. It is challenging to produce vaccines against HCV because of its highly diverse but closely related genomic structures within an infected individual. NS5A non-structural protein produced by the HCV genome is resistant to interferon, so interferon cannot be used to treat hepatitis C infection.
#3 Hepatitis C Virus Infection: HostâVirus Interaction and Mechanisms of Viral Persistence
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6523734/
Hepatitis C (HCV) is a major cause of liver disease, in which a third of individuals with chronic HCV infections may develop liver cirrhosis. […] In a chronic HCV infection, host immune factors along with the actions of HCV proteins that promote viral persistence and dysregulation of the immune system have an impact on immunopathogenesis of HCV-induced hepatitis. […] The genome of HCV encodes a single polyprotein, which is translated and processed into structural and nonstructural proteins. […] These HCV proteins are the target of the innate and adaptive immune system of the host. […] A host-HCV interaction determines whether the acute phase of an HCV infection will undergo complete resolution or progress to the development of viral persistence with a consequential progression to chronic HCV infection.
#4 Hepatitis C: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/177792-overview
Other viral components are nonstructural proteins (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B, and p7), whose proteins function as helicase-, protease-, and RNA-dependent RNA polymerase, although the exact function of p7 is unknown. These nonstructural proteins are necessary for viral propagation and have been the targets for newer antiviral therapies, such as the direct-acting antiviral agents (DAAs). NS2/3 and NS3/4A are proteases responsible for cleaving the HCV polyprotein. NS5A is critical for the assembly of the cytoplasmic membrane-bound replication complex; one region within NS5A is linked to an interferon (IFN) response and is called the IFN sensitivity-determining region. NS5B is an RNA dependent RNA polymerase required for viral replication; it lacks proofreading capabilities and generates a large number of mutant viruses known as quasispecies. These represent minor molecular variations with only 1%-2% nucleotide heterogeneity. HCV quasispecies pose a major challenge to immune-mediated control of HCV and may explain the variable clinical course and the difficulties in vaccine development.
#5 An insight into the diagnosis and pathogenesis of hepatitis C virus infection
https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v19/i44/7896.htm
HCV is a non-cytopathic virus, thus, its pathogenesis is regulated by host immunity and metabolic changes including oxidative stress, insulin resistance and hepatic steatosis. […] HCV is a blood-transmitted virus that reaches the liver via circulation. The entry of HCV isolates requires at least 4 host-derived factors including scavenger receptor class B type I, Occludin, Claudin-I (CLDNI) and CD81. […] HCV can effectively evade innate immunity resulting in persistent viral infection. This occurs because HCV has evolved to counteract the RIG-1 pathway and thus evade the immune challenge. […] The majority of patients fail to control the infection and develop a chronic infection with a variable degree of hepatitis and viremia. […] The persistence of HCV infection is also affected by viral proteins, HCV isotypes and liver metabolism.
#6 Hepatitis C Virus-Lipid Interplay: Pathogenesis and Clinical Impact
https://www.mdpi.com/2227-9059/11/2/271
Hepatitis C virus (HCV) infection represents the major cause of chronic liver disease, leading to a wide range of hepatic diseases, including cirrhosis and hepatocellular carcinoma. […] HCV depends on its host cells to propagate successfully, and every aspect of the HCV life cycle is closely related to human lipid metabolism. The virus circulates as a lipid-rich particle, entering the hepatocyte via lipoprotein cell receptors. […] HCV infection is a leading cause of chronic liver disease. […] HCV stimulates both innate and adaptive immune responses, which are capable of clearing the infection in 15â45% of individuals. […] HCVâs tendency to deregulate crucial host functions, primarily innate immunity and lipid metabolism, is what leads to both the persistence and pathogenesis of HCV infection.
#7 Hepatitis C Virus Infection: HostâVirus Interaction and Mechanisms of Viral Persistence
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6523734/
HCV is a lipid centric virus with two envelope glycoproteins E1 and E2, which mediates viral entry into permissible host cells. […] Following the release of nucleocapsid in the cytoplasm, the genomic material of HCV is exposed to the hosts immune machinery. […] The NS5B and helicase domain of NS3 are regulators of HCV replication, which helps to unwind and stabilize the HCV RNA in a replication complex. […] Certain host factors also assist in HCV replication such as microRNA-122 which binds to IRES to increase the efficiency of translation and Cyclophilin A, which interacts with NS5A and NS5B to increase HCV replication. […] The cellular innate immune response against HCV is mediated by NK cells, which are paramount in an HCV infection. […] The cytolytic action of NK cell-released perforin/granzyme could cause collateral damage to host tissues.
#8 Hepatitis C virus – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_C_virus
The hepatitis C virus (HCV) is the cause of hepatitis C and some cancers such as liver cancer (hepatocellular carcinoma, abbreviated HCC) and lymphomas in humans. […] These glycoproteins play an important role in the interactions hepatitis C has with the immune system. A hypervariable region, the hypervariable region 1 (HVR1) can be found on the E2 glycoprotein. […] HCV has a wide variety of genotypes and mutates rapidly due to a high error rate on the part of the virus’ RNA-dependent RNA polymerase. The mutation rate produces so many variants of the virus it is considered a quasispecies rather than a conventional virus species. […] The virus replicates on intracellular lipid membranes. The endoplasmic reticulum in particular is deformed into uniquely shaped membrane structures termed 'membranous webs’. These structures can be induced by sole expression of the viral protein NS4B.
#9 SciELO Brazil – Pathogenesis of hepatitis C: HCV consensus 2007 Pathogenesis of hepatitis C: HCV consensus 2007
https://www.scielo.br/j/bjid/a/pK7L43pCP6W5ymdGmyDg47w/?lang=en
The chronic hepatitis C virus (HCV) infects approximately 130 million people worldwide. […] The elimination or persistence of HCV infection depends on the balance between the effectiveness, specificity and rapidity of the innate and adaptive immune responses, as well as on the HCV replication rate. […] Persistence of HCV can also be caused by infection at privileged (extrahepatic) sites, viral inhibition of antigen presentation, selective immune suppression, negative regulation of HCV gene expression, viral mutations, immune exhaustion of T cells and the incomplete differentiation of memory T cells. […] The HCV replication rate is high, approximately 1 1012 virions per day; this, together with its high mutation rate, estimated at 10-3 nucleotide substitutions per year, leads to great heterogeneity in its presentations, which are known as quasispecies.
#10 SciELO Brazil – Pathogenesis of hepatitis C: HCV consensus 2007 Pathogenesis of hepatitis C: HCV consensus 2007
https://www.scielo.br/j/bjid/a/pK7L43pCP6W5ymdGmyDg47w/?lang=en
The progression of fibrosis in chronic hepatitis C has been associated with the diversity of HCV quasispecies. […] In individuals infected with HCV, the persistence of the virus can be attributed the large inoculum and the high rate of viral replication, which allow the virus to evade the host immune response. […] There is some evidence of direct cytopathic lesion caused by HCV, including HCV-induced histological lesions with scant inflammatory infiltrate. […] Studies suggest that specific genotypes, such as genotype 1, can be more cytopathic or can induce more rapid progression of the disease than do other genotypes. […] The risk of cirrhosis and hepatocarcinoma has been shown to be greater in individuals presenting genotype 1b than in those presenting genotypes 2 and 3. […] It is known that steatosis is a cofactor that influences the progression of fibrosis in chronic hepatitis C.
#11 Hepatitis C Virus (HCV) Infection: Pathogenesis, Oral Manifestations, and the Role of Direct-Acting Antiviral Therapy: A Narrative Review
https://www.mdpi.com/2077-0383/13/14/4012
Hepatitis C virus (HCV) infection is a global health concern with significant systemic implications, including a range of oral manifestations. […] The pathogenesis of these conditions involves both direct viral effects on oral tissues and indirect effects related to the immune response to HCV. […] The virusâs interaction with the immune system is critical for its persistence and the development of extrahepatic manifestations, such as OLP. […] HCV infection triggers the innate immune system via pattern recognition receptors, leading to the production of type I and III interferons (IFNs). […] Chronic HCV infection maintains liver inflammation, activating hepatic stellate cells (HSCs) to produce excessive extracellular matrix, leading to fibrosis and cirrhosis. […] HCVâs systemic effects include immune complex formation, cryoglobulinemia, and direct viral effects on various tissues.
#12 SciELO Brazil – Pathogenesis of hepatitis C: HCV consensus 2007 Pathogenesis of hepatitis C: HCV consensus 2007
https://www.scielo.br/j/bjid/a/pK7L43pCP6W5ymdGmyDg47w/?lang=en
The innate immune response to HCV is responsible for the activation of cytokines such as interferon (IFN) which activate antiviral proteins that inhibit the replication of the virus while the adaptive immune response to HCV neutralizes viral particles and destroys infected cells. […] The RNA of HCV is recognized by the innate immune response through the Toll-like receptor which responds with the production of IFN-1a and IFN-1b. […] Various viral proteins have shown a capacity to escape the effect of IFN, as evidenced by the high rate of resistance to treatment with IFN-a seen among individuals with hepatitis C. […] The levels of cytokines such as IFN-g, TNF-a, IL-6 and IL-8 are elevated in individuals with chronic hepatitis C, and some authors have shown that this increase is proportional to the extent of the damage, histologically.
#13 Hepatitis C Virus Infection: HostâVirus Interaction and Mechanisms of Viral Persistence
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6523734/
An upregulation of KIR receptors which are found on NK cells and are markers for lysis of the target cells is seen during an HCV infection, indicating the importance of NK cells. […] The cytolysis of HCV-infected hepatocytes is mediated by perforin and granzyme B secreted by CTL. […] The presence of HCV-specific CD4+ T cell responses during the acute phase of an HCV infection is associated with the control of viral replication. […] The sustained expression of PD-1 on HCV-specific CD8+ T cells has also been observed during a chronic infection with HCV. […] The co-expression of multiple distinct inhibitory receptors was found to determine the level of CD8+ T cell exhaustion as well as the severity of infection. […] The interaction of HCV core with gC1qR on macrophages induces the expression of A20, a negative regulator in macrophages with a consequential reduction in the secretion of IL-1 and IL-6.
#14 Hepatitis C Virus Infection: HostâVirus Interaction and Mechanisms of Viral Persistence
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6523734/
The binding of HCV E2 proteins to CD81 was shown to be associated with an impaired NK cell-mediated cytolytic function and an impaired IFN- production. […] The HCV core protein also increases an expression of MHC class I on infected cells via the enhancement of TAP1 expression, which results in a resistance to the NK cell killing of infected cells. […] The lack of key activation signals and cytokines from dysregulated APCs may play a role in generating functionally impaired T lymphocytes during a chronic HCV infection. […] The binding of HCV E2 proteins to CD81 was shown to be associated with an impaired NK cell-mediated cytolytic function and an impaired IFN- production. […] The development of a robust early humoral immune response via neutralizing antibodies in the initial phase of an HCV infection is likely to result in the spontaneous clearance of a viral infection. […] The early and robust development of neutralizing antibodies is a correlate of protective immunity against developing viral persistence in HCV-infected individuals.
#15 An insight into the diagnosis and pathogenesis of hepatitis C virus infection
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3848138/
The majority of CTLs are CD8+ and recognize antigens presented on MHC class I molecules. […] HCV is reported to have evolved mechanisms to avoid recognition by CTLs. […] The role of structural and non-structural components of the HCV virion has been explained by variation in their interactions with metabolites affecting pathogenic pathways leading to liver damage. […] HCV infection influences overall metabolism leading to increased steatosis, fibrosis, inflammation, apoptosis and insulin resistance (IR) during the course of the disease. […] HCV infection is reported to have a strong association with hepatic steatosis. […] HCV-induced steatosis is also due to impaired FA degradation by HCV. […] The pathogenesis of HCV infection is quite complex and regulated by host immunity as well as several metabolic activities influencing liver function.
#16
https://www.xiahepublishing.com/2310-8819/JCTH-2020-00095
Chronic HCV infection is defined as persistent viremia for more than 6 months. […] In chronic HCV, a continuous yet impaired activation of the adaptive immune system occurs. […] HCV has multiple mechanisms to defend against immune clearance, resulting in immune system evasion and chronic infection. […] The first major mechanism of chronic infection is the loss of T cell function due to chronic T cell activation. […] During chronic infection, HCV specific CD4+ helper T cells show a reduced production of IL-2, resulting in impaired CD8+ T cells activation. […] PD-1-mediated CD8+ T cell suppression has also been implicated in inhibiting T cells. […] The development of non-IFN-based therapy with DAAs have resulted in a much better safety profile and shorter duration of therapy, with a dramatic increase in virus cure rates, especially in difficult to treat HCV genotypes. […] The mechanism of DAA resistance is thought to be due to various mutations seen in the different HCV genotypes and the DAA interaction sites that render the drugs ineffective.
#17 An insight into the diagnosis and pathogenesis of hepatitis C virus infection
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3848138/
This review focuses on research findings in the area of diagnosis and pathogenesis of hepatitis C virus (HCV) infection over the last few decades. […] HCV is a non-cytopathic virus, thus, its pathogenesis is regulated by host immunity and metabolic changes including oxidative stress, insulin resistance and hepatic steatosis. […] HCV is a blood-transmitted virus that reaches the liver via circulation. […] The entry of HCV isolates requires at least 4 host-derived factors including scavenger receptor class B type I, Occludin, Claudin-I (CLDNI) and CD81. […] HCV can effectively evade innate immunity resulting in persistent viral infection. […] The proteins/peptides encoded by different sub-genomic regions of the HCV genome and their quasispecies influence the above mechanism, and thus, have a significant role in HCV pathogenesis and disease causation.
#18 Pathogenesis of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma: evidence from recent studies – Maruyama – Journal of Public Health and Emergency
https://jphe.amegroups.org/article/view/7483/html
Hepatitis C virus (HCV) often provides chronic and persistent infection, leading to chronic liver disease and cirrhosis. […] There are possible mechanisms of HCV-related HCC development, which include, immune response, inflammation, fibrosis, lipid metabolism and steatosis, neoangiogenesis, and genetic and epigenetic factors, being associated with high cancer incidence. […] Chronic inflammation by HCV infection may provide an indirect effect on hepatocarcinogenesis, as well as an increase of reactive oxygen species (ROS), which leads to hepatocellular damage or death. […] Chronic inflammation due to HCV infection accounts for the development of liver fibrosis, which is a risk factor for the occurrence of HCC. […] The HCV infection is closely related to the development of liver steatosis/steatohepatitis.
#19 Hepatitis C virus- An Overview
https://microbenotes.com/hepatitis-c-virus/
In most instances there is a slowly progressive asymptomatic hepatitis, with persistent viraemia. […] Those with chronic active disease are liable to proceed to cirrhosis, but this process is slow, taking as long as 20 years. […] The humoral immune response is usually multispecific and targeted against epitopes within the HCV core, envelope, NS3, and NS4 proteins. […] Specifically, the triad of steatosis, bile duct damage, and lymphoid follicles within the portal tracts is characteristic for hepatitis C. […] Disease progression to liver cirrhosis is promoted by various cofactors, such as co-infection with other hepatotropic viruses (e.g., HBV and alcohol intake). […] Destruction of infected hepatocytes may occur in several ways: HCV-infected hepatocytes can be killed by HCV-specific CTL clones by means of Fas ligand, TNF-, or perforin-based mechanisms.
#20 Hepatitis C virus- An Overview
https://microbenotes.com/hepatitis-c-virus/
One hypothesis is that the HCV-specific immune response is too weak to clear HCV from all infected hepatocytes once a persistent infection is established. […] Hypothetically, this may be due either to an insufficient induction of the primary immune response during acute infection or to the inability to maintain the T-cell response at high levels during chronic hepatitis C.
#21 An insight into the diagnosis and pathogenesis of hepatitis C virus infection
https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v19/i44/7896.htm
The role of structural and non-structural components of the HCV virion has been explained by variation in their interactions with metabolites affecting pathogenic pathways leading to liver damage. […] HCV infection influences overall metabolism leading to increased steatosis, fibrosis, inflammation, apoptosis and insulin resistance during the course of the disease. […] Oxidative stress is reported to be an important part of HCV-induced liver damage. […] HCV infection is reported to have a strong association with hepatic steatosis. […] HCV causes steatosis in three different ways: (1) Impaired secretion of lipids from hepatocytes; (2) Increased de novo synthesis of free fatty acids (FFAs); and (3) Impaired FA degradation. […] The core protein from genotype-3 also down-regulated the PPAR and up-regulated SOCS-7 in human hepatoma cells.
#22 Hepatitis C Virus-Lipid Interplay: Pathogenesis and Clinical Impact
https://www.mdpi.com/2227-9059/11/2/271
The relationship between HCV and lipid and lipoprotein metabolism has long been documented clinically. […] HCV utilizes lipid pathways to its own advantage. HCV might have a direct role in inducing lipid accumulation within hepatocytes. […] HCV depends on intracellular LDs for the accumulation of viral proteins and packaging of viral genomes. […] The direct steatogenic role of HCV genotype-3 has been demonstrated in several studies. […] HCV infection induces hepatic and systemic inflammation by increasing the levels of pro-atherogenic chemokines and cytokines. […] HCV is considered a metabolic virus and is linked to metabolic illnesses, particularly IR and type 2 diabetes, both of which strongly promote atherogenesis. […] Our knowledge of the HCV life cycle has evolved over the last 30 years. In this review, we highlighted the intimate link between each stage of the HCV life cycle and host lipid metabolism.
#23
https://link.springer.com/article/10.1007/s40139-013-0024-9
Studying chronically infected patients revealed an almost universal presence of mitochondrial alterations that were intimately linked to the pathogenesis and persistence of the disease. Many of these have subsequently been shown to be direct results of viral protein-mitochondrial interactions. […] The association of human HCV infection with cellular and tissue changes that reflect mitochondrial dysfunction was observed shortly after the disease was identified. […] Four key facts have been established that are strongly supported in the literature. These are: 1. Ultrastructural mitochondrial abnormalities and increased ROS production occur in hepatocytes from HCV infected patients. 2. HCV proteins directly bind to mitochondria or mitochondria-associated membrane fractions in a wide variety of experimental model systems. 3. HCV infection alters mitochondrial Ca2+ homeostasis and excess production of mitochondrial ROS induced by HCV in cellular model systems can be prevented by blocking mitochondrial Ca2+ accumulation. 4. HCV cleaves the signaling protein MAVS off the surface of mitochondria blocking an important antiviral innate immune process.
#24
https://link.springer.com/article/10.1007/s40139-013-0024-9
Core protein expression results in activation of ER stress pathways, and Ca2+ release from the ER resulting in a decrease in ER Ca2+ content. In mitochondria, core causes an increase in ROS production, an increase in matrix Ca2+ content and greater uptake into mitochondria of the Ca2+ released from the ER. […] While ER stress, ER Ca2+ release and activation of stress kinases can be produced by multiple viral proteins, core is required for the viral sensitization to MPT. […] The viral NS3/4a protease cleaves the signaling protein MAVS from the MAM fraction of the mitohcondrial associated ER membrane thus blocking innate immune signaling. […] The cleavage of mitochondrial MAVS is clearly important for establishment of chronic infection and helps to explain the high efficacy of NS3/4a protease inhibitors in this disease.
#25 Hepatitis C Virus Infection: HostâVirus Interaction and Mechanisms of Viral Persistence
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6523734/
The inability of the immune system to eliminate pathogens often results in the development of a persistent viral infection. […] A persistent HCV infection leads to chronic hepatitis and eventually causes cirrhosis and hepatocellular carcinoma. […] HCV persistence in the host can be attributed to the ability of the virus to evade immune surveillance by means such as viral mutation and an inhibition of innate immune cells such as dendritic cell (DC) and natural killer (NK) cells by HCV viral proteins, as well as by an alteration of the innate and adaptive arms of the immune response. […] This review focuses on the interactions of HCV with the host immune system and the mechanisms responsible for the development of viral persistence and subsequent progression to a chronic HCV infection.
#26 Hepatitis C virus strategies to evade the specific-T cell response: a possible mission favoring its persistence | Annals of Hepatology
https://www.elsevier.es/en-revista-annals-hepatology-16-articulo-hepatitis-c-virus-strategies-evade-S1665268119307367
Hepatitis C virus (HCV) is a small, enveloped RNA virus. The interaction between HCV and the host have a pivotal role in viral fitness, persistence, pathogenicity, and disease progression. The control of HCV infection requires both effective innate and adaptive immune responses. However, in the vast majority of acute HCV infections, these responses are overcome and the virus persistence almost inexorably occurs. Recently, several host- and virus-related mechanisms responsible for the failure of both the innate and the adaptive immune responses have been recognized. Among the latter, the wide range of escape mutations to evade the specific-T-and B-cell responses as well as the T cell anergy and the CD8+ T cell exhaustion together with the interference with its function after prolonged virus exposure hold a pivotal role.
#27 Hepatitis C virus strategies to evade the specific-T cell response: a possible mission favoring its persistence | Annals of Hepatology
https://www.elsevier.es/en-revista-annals-hepatology-16-articulo-hepatitis-c-virus-strategies-evade-S1665268119307367
The HCV clearance during acute infection is associated with an early induction of the innate and a delayed initiation of the adaptive immune responses. […] The molecular mechanism underlying the association between SNPs and the outcome of natural clearance of HCV or the response to IFN therapy in patients chronically infected with HCV has been proposed recently by McFarland, et al. […] The viral clearance during acute infection is associated with a sustained CD4+ T cell response with multi-specific CD8+ T cell response that may constrain the development of viral escape mutations. […] The above mentioned HCV escape mutations do not likely develop when the CD8+ T cell response is weak, associated with an absent or impaired CD4-help and priming. […] The prolonged exposure appears to be the mechanism that leads to T cell dysfunction in chronic hepatitis C. Such persistent high level of viremia is firstly accompanied by a good T cell response but then it fails to eliminate the virus with a subsequent gradual decline of CD8+ and CD4+ T cell responses. […] The action of Treg cells may also cause exhaustion of HCV-specific CD8+Tcell response. […] The CD4+ Treg cells are able to directly suppress both the proliferation as well as the IFN- secretion of virus-specific CD8+ T cells in vitro.
#28
https://www.xiahepublishing.com/2310-8819/JCTH-2020-00095
HCV is a RNA virus with high mutagenic capacity, thus enabling it to evade the immune system and have a high rate of chronic progression. […] High levels of HCV heterogeneity and its mutagenic capacity have made it difficult to create an effective vaccine. […] Understanding the immunopathogenesis of HBV and HCV is essential in determining disease progression, chronicity, and treatment. […] The actions of the virus along with host immune factors cause dysregulation of the immune system, leading to failure of the immune response to clear the HCV infection. […] The inability of the immune system to clear the infection leads to persistent hepatic inflammation, itself leading to cirrhosis, liver failure, or the development of HCC. […] The viruss high mutation rate due to the lack of proofreading capability by its RNA-dependent RNA polymerase leads to escape mutations, allowing the virus to evade the immune system and contributes to treatment and vaccine failure.
#29 Current treatment of hepatitis C-associated rheumatic diseases | Arthritis Research & Therapy | Full Text
https://arthritis-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/ar3865
The hepatitis C virus (HCV) is both hepatotropic and lymphotropic, responsible for a great number of hepatic and extrahepatic immune-system disorders that comprise the so-called HCV syndrome. […] Following the discovery of hepatitis C virus (HCV) in 1989 as the major etiological agent of non-A-non-B chronic hepatitis, some epidemiological studies suggested its possible role in the pathogenesis of mixed cryoglobulinemia syndrome (MCs), which now represents the prototype of HCV-associated autoimmune-lymphoproliferative disorders. […] The pathogenesis of various HCV-associated disorders is quite complex and still not completely understood. HCV infection is the underlying condition that generally precedes by a long time interval the clinical appearance of extrahepatic diseases. The development of different clinical phenotypes is probably the consequence of multifactorial and multistep processes together with decisive contributions by both genetic and environmental co-factors.
#30 Current treatment of hepatitis C-associated rheumatic diseases | Arthritis Research & Therapy | Full Text
https://arthritis-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/ar3865
HCV lymphotropism is responsible for the B-lymphocyte expansion responsible for the production of large amounts of circulating immune complexes, mainly mixed cryoglobulins with rheumatoid factor activity, as well as various organ- and non-organ-specific autoantibodies. […] Much evidence indicates that HCV infection results in chronic stimulation of the immune system, which facilitates the clonal B-lymphocyte expansion. […] The treatment of mixed cryoglobulinemic syndrome must be decided on the basis of the etiopathogenetic cascade that leads from hepatitis C virus infection to multiple immune-system alterations, mainly B-cell proliferation, and lastly to immune complex-mediated small vessel vasculitis. […] The treatment of HCV-associated MCs is particularly challenging due to the complex etiopathogenesis and clinical polymorphism of the disease.
#31 Core Concepts – Extrahepatic Conditions Related to HCV Infection – Evaluation, Staging, and Monitoring of Chronic Hepatitis C – Hepatitis C Online
https://www.hepatitisc.uw.edu/go/evaluation-staging-monitoring/extrahepatic-conditions/core-concept/all
In HCV-related mixed cryoglobulinemia, end-organ disease is caused by an immune-mediated mechanism. Specifically, immune complexes that contain HCV particles deposit in the walls of capillaries, venules, or arterioles, leading to endothelial activation, stimulation of chemotactic peptides, and an inflammatory response; the end result is leukocytoclastic vasculitis. Among persons who develop cryoglobulinemia, HCV antigens drive chronic stimulation of B-lymphocytes, which is thought to induce B-cell clonal expansion and production of antibodies, with the potential for development of a B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. […] Experts have postulated various potential mechanisms to explain how HCV potentially induces a wide range of renal diseases: (1) direct cytopathic effect of HCV RNA and proteins on renal cells, (2) systemic immune response to HCV mediated by cryoglobulins, HCV-antibody immune complexes, or amyloid deposition, (3) HCV-induced elevation in toll-like-receptor 3 messenger RNA expression and resultant proinflammatory cytokine production within glomeruli, and (4) insulin resistance and hyperinsulinemia have multiple pathways that may lead to a cascade of reactions that have deleterious effects on the kidney.
#32 The Pathogenesis, Complications and Therapeutic Strategy for Hepatitis C Virus-associated Insulin Resistance in the Era of Anti-viral Treatment
https://eurekaselect.com/public/article/31601
Recent experimental and clinical studies have shown that chronic hepatitis C virus (HCV) infection causes insulin resistance. […] Since insulin resistance decreases response to antiviral treatments, promotes inflammatory and fibrogenic reactions and increases a risk of hepatocellular carcinoma (HCC), amelioration of insulin resistance may be a novel therapeutic target, which could improve the prognosis in patients with HCV-related chronic liver disease. […] In this paper, we discuss the pathogenesis and complications for HCV-associated insulin resistance and further review a recent clinical therapeutic strategy using these agents for the treatment of this devastating disorder. […] We also discuss therapeutic potentialities of incretin-based therapies, new anti-diabetic agents for HCV-associated insulin resistance and the significance of insulin resistance in the era of new anti-viral treatments.
#33 Chronic hepatitis C virus infection and pathogenesis of hepatocellular carcinoma – Archive ouverte HAL
https://hal.science/hal-02374336/
Hepatitis C virus (HCV) infection is one of the major causes of advanced liver disease and hepatocellular carcinoma (HCC) worldwide. […] the molecular mechanisms of disease progression leading to fibrosis, cirrhosis and HCC are still unclear. […] Accumulating experimental and clinical studies indicate that HCV may drive hepatocarcinogenesis directly via its proteins or transcripts, and/or indirectly through induction of chronic liver inflammation. […] Thus, a better understanding of HCV-induced HCC and more physiological liver disease models are required to prevent cancer development.
#34 Hepatitis C virus infection, genotypes and mechanism of insulin resistance | Abstract
https://www.jmolpat.com/abstract/hepatitis-c-virus-infection-genotypes-and-mechanism-of-insulin-resistance-48205.html
Hepatitis C virus (HCV) infection is a major global public health problem that causes profound metabolic abnormalities, primarily in insulin-sensitive target tissues, notably the phenomenon of steatosis or fatty liver. […] HCV-induced insulin resistance in HCV-infected individuals is independent of the occurrence of metabolic syndrome and diabetes mellitus, primarily type 2 diabetes mellitus that causes insulin resistance. […] However, the molecular mechanism(s) by which HCV infection causes insulin resistance in insulin target tissues or hepatic steatosis is not elucidated clearly. […] Mechanisms proposed by experimental studies include interference with insulin signaling pathways, upregulation of genes controlling gluconeogenesis, phosphorylation of insulin receptor substrate proteins, and induction and overexpression of inflammatory cytokines that interact closely with host lipid metabolism. […] We review HCV genotypes and subtypes, the mechanisms by which HCV infection induces insulin resistance, the virus genotypes and subtypes that are implicated in this and those that are steatotic.
#35 Hepatitis C virus
https://www.ufrgs.br/imunovet/molecular_immunology/pathoviruses_HCV.html
Hepatitis C accounts for 40% of chronic liver disease, is the most frequent indication for liver transplantation, and is estimated to account for 8,000 to 10,000 deaths per year in the USA. […] Genomics: the complete HCV sequence has been available since 1989; genes coding for structural proteins (C, E1, E2/NS1) undergo antigenic drift. […] The entire genome sequence has so far been reported for 16 isolates which are classifiable into 3 groups and 6 subgroups. […] Different HCV genotypes have distinct geographical distributions, and may be associated with variations in viral replication and disease-inducing activity, as well as poor response to interferons in patients with chronic hepatitis C. […] HCV is known to have marked genetic heterogeneity, and it was estimated to have a nucleotide substitution rate of between 1.44 3 10^-3 and 1.92 3 10^-3 substitution per site per year.
#36 Hepatitis C virus
https://www.ufrgs.br/imunovet/molecular_immunology/pathoviruses_HCV.html
Accumulation of nucleotide substitution in the HCV genome results in diversification and evolution into different genotypes. […] There is increasing evidence that patients infected with different HCV genotypes may have different clinical profiles, severity of liver disease, and response to IFN-a therapy. […] The polarized nature of hepatocytes and the tight junction roles of OCLN and CLDN1 suggest an entry pathway similar to that of the group B coxsackieviruses, where the virion initially binds readily accessible factors that then provide a mechanism for migration of the virion into the tight junction region, just prior to internalization. […] The evidence presented in this study that VSV also may be endocytosed by the LDLR appears to be contrary to an earlier study that found interferon- induces a soluble LDLR fragment that inhibits VSV infection but concluded that the LDLR was not a receptor for VSV.
#37 Hepatitis C: Diagnosis and Management | AAFP
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2021/1200/p626.html
Glecaprevir/pibrentasvir is effective against all HCV genotypes. […] If sofosbuvir/velpatasvir is selected, pretreatment genotype testing to identify patients with genotype 3 is required to eliminate possible nonstructural protein 5A resistance-associated substitution at Y93H. […] Because hepatic decompensation occurs rarely during treatment of HCV infection, a complete blood count; measurement of alanine transaminase, aspartate transaminase, bilirubin, and albumin levels; INR; and eGFR should be obtained within three months of initiating treatment to detect early liver injury.
#38 Direct-acting antivirals for the treatment of hepatitis C virus infection – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/direct-acting-antivirals-for-the-treatment-of-hepatitis-c-virus-infection
A greater understanding of the hepatitis C virus (HCV) genome and proteins has enabled efforts to improve efficacy and tolerability of HCV treatment. Notably, this has led to the development of multiple direct-acting antivirals (DAAs), which are medications targeted at specific steps within the HCV life cycle. DAAs are molecules that target specific nonstructural proteins of the virus and results in disruption of viral replication and infection. There are four classes of DAAs, which are defined by their mechanism of action and therapeutic target. The four classes are nonstructural proteins 3/4A (NS3/4A) protease inhibitors (PIs), NS5B nucleoside polymerase inhibitors (NPIs), NS5B non-nucleoside polymerase inhibitors (NNPIs), and NS5A inhibitors. […] The main targets of the direct-acting antiviral (DAA) agents are the HCV-encoded proteins that are vital to the replication of the virus. […] The infectious viral structure is comprised of envelope glycoproteins in a lipid bilayer that contain the viral core protein and RNA.
#39
https://step1.medbullets.com/microbiology/322166/hepatitis-c-drugs
Mechanism of action […] hepatitis C virus (HCV) […] NS5A protein inhibitorNS5A is an HCV viral phosphoprotein that is necessary for viral replication […] […] Mechanism of action […] inosine monophosphate dehydrogenase competitive inhibitor […] impairs viral DNA and RNA replication […] […] Mechanism of action […] HCV protease (NS3/4A) inhibitor […] NS3/4A is also essential for viral replication […] […] this is a specifically targeted antiviral therapy for HCV […] […] Mechanism of action […] inhibits HCV RNA-dependent RNA polymerase (NS5B), which is also essential for viral replication
#40 Hepatitis C: Diagnosis and Management | AAFP
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2021/1200/p626.html
Hepatitis C virus (HCV) infection, an underdiagnosed and undertreated multifaceted systemic disease, has a protracted chronic phase with hepatic and extrahepatic manifestations that affects an estimated 3.7 million people in the United States. […] Hepatic sequelae include chronic hepatitis, fibrosis, cirrhosis, hepatocellular decompensation, and hepatocellular carcinoma (HCC). […] Up to 74% of patients develop an extrahepatic manifestation, several of which can negatively impact quality of life. […] Direct-acting antiviral therapy is more effective, better tolerated, and the treatment course is shorter than older interferon and ribavirin-based regimens. […] A sustained virologic response is associated with lower all-cause mortality and improves hepatic and extrahepatic manifestations, cognitive function, physical health, work productivity, and quality of life.
#41 The Role of FGL2 in the Pathogenesis and Treatment of Hepatitis C Virus Infection (Abstract) | Rambam Maimonides Medical Journal
https://www.rmmj.org.il/issues/1/articles/5
Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is a leading cause of liver disease worldwide and remains the most common indication for liver transplantation. […] Evidence suggests that a poor response to treatment may be the result of a suppressed anti-viral immunity due to the presence of increased numbers and activity of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells (Treg cells). […] We and others have recently identified fibrinogen-like protein 2 (FGL2) as a putative effector of Treg cells, which accounts for their suppressive function through binding to Fc gamma receptors (FcR). […] In an experimental model of fulminant viral hepatitis, our laboratory showed that increased plasma levels of FGL2 pre- and post-viral infection were predictive of susceptibility and severity of disease. […] Moreover, treatment with antibody to FGL2 fully protected susceptible animals from the lethality of the virus, and adoptive transfer of wild-type Treg cells into resistant fgl2-deficient animals accelerated their mortality post-infection.
#42 The Role of FGL2 in the Pathogenesis and Treatment of Hepatitis C Virus Infection (Abstract) | Rambam Maimonides Medical Journal
https://www.rmmj.org.il/issues/1/articles/5
In patients with HCV infection, plasma levels of FGL2 and expression of FGL2 in the liver correlated with the course and severity of the disease. […] Collectively, these studies suggest that FGL2 may be used as a biomarker to predict disease progression in HCV patients and be a logical target for the development of novel therapeutic approaches for the treatment of patients with HCV infection.
#43 TNF-Î± Induced by Hepatitis C Virus via TLR7 and TLR8 in Hepatocytes Supports Interferon Signaling via an Autocrine Mechanism | PLOS Pathogens
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1004937
In this report, we demonstrate that TNF-, a pro-inflammatory cytokine, can be induced by hepatitis C virus (HCV) in its host cells in a biphasic manner. […] The role of p65 NF-B in the induction of TNF- via transcriptional up-regulation was further confirmed by the chromatin immunoprecipitation assay. […] In conclusion, our results indicate that hepatocytes can sense HCV infection via TLR7/8 to induce the expression of TNF-, which inhibits HCV replication via an autocrine mechanism to support interferon signaling. […] The induction of TNF- by HCV in the first phase is prompt, requires no HCV gene expression and is dependent on TLR7 and TLR8 and their downstream effectors. […] TNF- induced by HCV supports interferon signaling via an autocrine mechanism and suppresses HCV replication, as abolishing the expression of TNF- or its receptor TNFR1 results in the loss of IFNAR2, a subunit of the type I interferon receptor, and an increase of HCV replication. […] Our studies thus reveal an interesting interplay between HCV and hepatocytes, with the virus attempting to blunt the IFN response by depleting IFNAR2 and the host cell overcoming this blunting effect of HCV by using TNF- to restore the expression of IFNAR2.