Rak prostaty – Patofizjologia i mechanizm

Rak prostaty
Patofizjologia i mechanizm

Rak prostaty jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych u mężczyzn, złożonym pod względem patogenezy, w której kluczową rolę odgrywa receptor androgenowy (AR). Testosteron i dihydrotestosteron (DHT) aktywują AR, co inicjuje transkrypcję genów regulujących proliferację i apoptozę komórek prostaty. Mutacje genetyczne, takie jak fuzja TMPRSS2-ERG (obecna w 50-60% przypadków) oraz mutacje i amplifikacje genu AR (wzrost do 50% w CRPC), prowadzą do progresji choroby i oporności na terapię. Utrata funkcji genu supresorowego PTEN (w 20-50% przypadków) aktywuje szlak PI3K-AKT-mTOR, zwiększając proliferację i zmniejszając apoptozę. Mutacje w genach naprawy DNA (BRCA1/2, ATM) oraz mutacje p53 i RB1 są częstsze w przerzutowym raku prostaty, co wiąże się z gorszym rokowaniem. Neuroendokrynna transdyferencjacja (NED) i plastyczność linii komórkowych przyczyniają się do agresywnego fenotypu i oporności na leczenie.

Rak prostaty – Patogeneza i mechanizmy

Rak prostaty jest jednym z najbardziej powszechnych nowotworów złośliwych występujących u mężczyzn na całym świecie i stanowi drugą najczęstszą przyczynę zgonów związanych z chorobą nowotworową w populacji męskiej. Patogeneza raka prostaty jest procesem złożonym, wieloczynnikowym i nadal niecałkowicie poznanym, jednak znaczący postęp badań w ostatnich latach pozwolił na zidentyfikowanie kluczowych mechanizmów molekularnych leżących u podstaw rozwoju i progresji tego nowotworu¹².

Rola androgenów i receptora androgenowego

Rak prostaty jest nowotworem zależnym od hormonów androgenowych, które odgrywają kluczową rolę zarówno w rozwoju prawidłowej prostaty, jak i w patogenezie nowotworowej. Receptory androgenowe (AR) są niezbędnymi czynnikami transkrypcyjnymi w regulacji męskiego rozwoju płciowego oraz utrzymaniu funkcji dodatkowych narządów płciowych¹. W warunkach fizjologicznych testosteron, główny androgen krążący we krwi, wnika do komórek prostaty i ulega konwersji do dihydrotestosteronu (DHT) pod wpływem enzymu 5α-reduktazy. DHT wiąże się z AR z większym powinowactwem niż testosteron, prowadząc do fosforylacji kilku reszt serynowych³.

Wiązanie DHT do AR prowadzi do dysocjacji kompleksu AR-białka szoku cieplnego (HSP-70 i HSP-90), dimeryzacji receptora i translokacji do jądra komórkowego. W jądrze kompleks AR-DHT wiąże się do określonych sekwencji DNA zwanych elementami odpowiedzi na androgeny (ARE) i inicjuje transkrypcję genów regulujących różnicowanie komórkowe, proliferację i apoptozę¹³. Wzrost i progresja raka prostaty są początkowo zależne od aktywacji AR, co czyni ten receptor kluczowym celem terapeutycznym⁴.

Proces transformacji nowotworowej

Rak prostaty rozwija się w wyniku nagromadzenia mutacji genetycznych w DNA komórek prostaty. Mutacje te wpływają na geny zaangażowane we wzrost komórkowy, replikację, śmierć komórkową i naprawę uszkodzeń DNA. Gdy te procesy ulegają dysregulacji, niektóre komórki replikują się nieprawidłowo, tworząc skupisko komórek zwane guzem⁵.

Większość guzów prostaty rozpoczyna się w strefie obwodowej gruczołu krokowego. Pierwszym etapem transformacji nowotworowej jest powstanie neoplazji śródnabłonkowej prostaty (PIN), która następnie może przekształcić się w gruczolaka. Najczęstszym procesem transformacji nowotworowej w prostacie jest tzw. prostatic intraepithelial neoplasia (PIN)¹. Neoplazja PIN wysokiego stopnia (HGPIN) ma wysoką wartość predykcyjną w przewidywaniu progresji do gruczolakoraka¹.

W procesie transformacji nowotworowej dochodzi do zmian w ekspresji markerów komórkowych – komórki tracą ekspresję genów charakterystycznych dla ich oryginalnej lokalizacji tkankowej, takich jak p63, cytokeratyna 5 i cytokeratyna 14, a zaczynają wyrażać geny typowe dla komórek nabłonkowych (cytokeratyna 8 i cytokeratyna 18). Często dochodzi również do nadekspresji genu AMACR, związanego z progresją raka prostaty⁵.

Zmiany molekularne w raku prostaty

W procesie rozwoju raka prostaty dochodzi do szeregu zmian molekularnych, które mogą być podzielone na kilka głównych kategorii:

Fuzje genowe i rearanżacje chromosomowe

Jedną z najczęstszych i najwcześniejszych zmian genetycznych w raku prostaty jest fuzja genu TMPRSS2 (regulowanego przez androgeny, specyficznego dla prostaty) z genami z rodziny ETS, w szczególności ERG. Fuzja TMPRSS2-ERG występuje w około 50-60% przypadków raka prostaty i prowadzi do nadekspresji onkoproteiny regulowanej przez androgeny⁶. Obecność TMPRSS2-ERG w raku prostaty wiąże się z bardziej agresywnym zachowaniem biologicznym i gorszym rokowaniem⁷.

Mutacje i amplifikacje receptora androgenowego

Mutacje i amplifikacje genu AR są rzadkie (0-4%) w nieleczonym raku prostaty, jednak w guzach opornych na kastrację częstość tych zmian wzrasta nawet do 50%⁸. Mutacje te są najczęściej typu gain-of-function i prowadzą do niepowodzenia konwencjonalnej terapii antyandrogeniowej. Amplifikacja genu AR występuje w około 30% przypadków pacjentów z rakiem prostaty opornym na kastrację (CRPC), którzy byli początkowo leczeni monoterapią deprywacją androgenów³.

Mutacje AR oraz jego nadekspresja umożliwiają transaktywację nawet przy niskich poziomach androgenów oraz zmniejszają specyficzność wiązania ligandu⁸. Większość mutacji genu AR występuje w domenie wiążącej ligand, co skutkuje zwiększoną aktywnością funkcjonalną receptora, który staje się bardziej wrażliwy na niskie poziomy androgenów lub może być aktywowany przez inne sterydy, takie jak androgeny nadnerczowe, estrogeny i progestyny, a także antyandrogeny stosowane w leczeniu choroby³.

Utrata funkcji genów supresorowych nowotworów

Analiza genetyczna guzów CRPC wykazała, że gen kodujący białko homolog foslatazy i tensyny (PTEN) jest zmutowany w około 20% przypadków¹. PTEN jest genem supresorowym nowotworu, który działa poprzez negatywną regulację szlaku PI3K-AKT-mTOR i zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1, hamując proliferację komórkową. Utrata PTEN prowadzi do wzrostu aktywności szlaku PI3K-AKT-mTOR, a także zaburza normalną regulację AR, co skutkuje zwiększoną proliferacją komórkową, ekspresją AR i zmniejszoną apoptozą¹.

Utrata PTEN występuje w 30-50% przypadków raka prostaty i jest uznawana za wczesne zdarzenie genomowe w inicjacji raka prostaty⁷. W przypadku przerzutów do kości w raku prostaty częste są mutacje w rodzinie czynników transkrypcyjnych E26 (ETS), w tym ERG, ETV1, ETV4 i ETV5⁵.

Zaburzenia mechanizmów apoptozy

Dysregulacja mechanizmów programowanej śmierci komórkowej (apoptoza) jest istotna w patogenezie raka prostaty i jest uważana za kluczowy czynnik napędzający wykładniczy wzrost komórek nowotworowych¹. W agresywnym raku prostaty dochodzi do nadekspresji białka Bcl-2, co prowadzi do zaburzenia równowagi homeostatycznej na korzyść procesów anty-apoptotycznych¹.

Mutacje genów naprawy DNA

Przerzutowy rak prostaty ma tendencję do posiadania większej liczby mutacji genetycznych niż choroba zlokalizowana. Wiele z tych mutacji dotyczy genów, które chronią przed uszkodzeniami DNA, takich jak p53 (zmutowany w 8% guzów zlokalizowanych, ponad 27% przerzutowych) i RB1 (1% guzów zlokalizowanych, ponad 5% przerzutowych). Podobnie mutacje w genach związanych z naprawą DNA, takich jak BRCA2 i ATM, są rzadkie w chorobie zlokalizowanej, ale występują w co najmniej 7% i 5% przypadków choroby przerzutowej⁵.

Mechanizmy oporności na kastrację

Chociaż początkowo rak prostaty odpowiada na terapię deprywacji androgenów (ADT), większość guzów ostatecznie rozwija oporność na kastrację, prowadząc do stanu określanego jako rak prostaty oporny na kastrację (CRPC). Proponowane mechanizmy wyjaśniające pojawienie się CRPC pomimo utrzymanej ablacji androgenowej i/lub stosowania antagonistów AR zostały sklasyfikowane w trzech ogólnych kategoriach³:

Zmiany w genie AR

Amplifikacja genu AR, mutacje punktowe i alternatywne składanie AR to mechanizmy, które umożliwiają komórkom raka prostaty adaptację do niskich poziomów androgenów. Amplifikacja genu AR prowadzi do zwiększenia ekspresji białka AR, co uwrażliwia komórki raka prostaty na odpowiedź na niskie poziomy ligandów³.

Przejście od raka prostaty wrażliwego na androgeny do niezależnego od androgenów jest złożone i obejmuje wieloetapowe ścieżki, takie jak szlak AR lub obejście szlaku AR³. Aktywność AR jest regulowana przez jego dwa główne ligandy, testosteron i DHT. Wiązanie DHT do AR promuje rekrutację kinaz białkowych, co prowadzi do fosforylacji kilku reszt serynowych³.

Interakcje AR z czynnikami wzrostu

Obecnie istnieje wiele dowodów na to, że liczne czynniki wzrostu i ich receptory są nadekspresjonowane w komórkach nabłonkowych i zrębowych guza, co może przyczyniać się do niezależnej od androgenów aktywacji AR i progresji gruczolakoraka prostaty³.

Alternatywne szlaki obejmujące czynniki wzrostu i receptory oraz IL-6 wykazały interakcję ze szlakiem sygnalizacji androgenowej, umożliwiając transaktywację nawet przy braku ligandu⁸. Nadekspresja czynników wzrostu prowadzi do aktywacji szlaków sygnałowych, które mogą fosforylować AR lub jego kofaktory przy braku lub przy niskich poziomach androgenów, co prowadzi do aktywacji AR³.

Aktywacja alternatywnych szlaków sygnałowych

Trzecia kategoria mechanizmów CRPC opiera się na wyraźnym wsparciu dla szlaków sygnałowych, które są całkowicie niezależne od funkcji promujących wzrost i przeżycie AR³. Szlak PI3K/PTEN/Akt/mTOR, główny szlak znany ze swojej roli w pośredniczeniu w przeżyciu komórek i transformacji neoplastycznej, jest często konstytutywnie aktywowany w zaawansowanych stadiach raka prostaty³.

Oprócz szlaku PI3K/PTEN/Akt/mTOR liczne doniesienia udokumentowały mutacje i aberracyjną ekspresję różnych genów regulujących inne szlaki sygnałowe³. Istnieją dowody wskazujące na aberracyjną regulację cyklu komórkowego w raku prostaty. Mutacje w p53 są jednym z najczęstszych zdarzeń genetycznych w komórkach złośliwych i są związane z progresją guza³.

Neuroendokrynna transdyferencjacja

Ważnym mechanizmem związanym z progresją raka prostaty i opornością na leczenie jest neuroendokrynna transdyferencjacja (NED). Jest to proces, w którym komórki gruczolakoraka prostaty przekształcają się w komórki neuroendokrynne, charakteryzujące się utratą ekspresji AR i niezależnością od sygnalizacji AR⁹.

Wzrost komórek agresywnego wariantu raka prostaty (AVPC) często występuje całkowicie niezależnie od szlaku transdukcji sygnału receptora androgenowego, a komórki w większości tracą typowe cechy komórkowe gruczolakoraka prostaty⁹. Transdyferencjacja z raka opornego na kastrację (mCRPC) do neuroendokrynnego raka prostaty (t-NEPC) wydaje się być napędzana przez zmiany epigenetyczne, a nie aberracje genomowe, chociaż niektóre mutacje punktowe i aberracje liczby kopii mogą wskazywać na AVPC⁹.

Zmiany w markerach neuroendokrynnych są zazwyczaj związane z dysregulacją komórkowych szlaków sygnałowych zaangażowanych w plastyczność linii komórkowych, zachowanie przypominające komórki macierzyste i przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT)⁹. Ten bliski związek NED i plastyczności został zilustrowany przez nadekspresję markera bazalnego TROP2 i indukującego EMT czynnika SNAIL w modelach komórkowych raka prostaty⁹.

Dysregulacja czynników epigenetycznych, takich jak modulatory chromatyny oraz pisarze i czytniki modyfikacji histonów, jest niezbędna do przeprogramowania fenotypu komórek nowotworowych⁹. Plastyczność linii komórkowych, zwiększona proliferacja i EMT należą do głównych cech t-NEPC⁹.

Rola mikrośrodowiska nowotworowego

Mikrośrodowisko guza (TME) w raku prostaty charakteryzuje się różnorodnymi zmianami metabolicznymi wynikającymi z heterogenności komórek nowotworowych, wpływającymi na proliferację i przerzuty¹⁰. Zachowanie i właściwości biologiczne guzów są kształtowane przez wzajemne oddziaływanie między otaczającymi komórkami zrębu a nabłonkowymi komórkami nowotworowymi w obrębie TME¹⁰.

Przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) umożliwia zlokalizowanym pierwotnym komórkom guza rozwój inwazyjnych i migracyjnych zdolności, pozwalając im na rozprzestrzenianie się i tworzenie przerzutów w odległych lokalizacjach¹⁰. Fakt, że regulacja androgenowa zarządza tym procesem fenotypowym, podkreśla potrzebę badania TME w celu zrozumienia powstawania guza, progresji i ostatecznie rozprzestrzeniania się do innych części ciała¹⁰.

Proces, w którym komórki nowotworowe promują rozwój permisywnego wtórnego mikrośrodowiska, czyli niszy przedprzerzutowej, został ogólnie dobrze udowodniony w wielu typach nowotworów, w tym w raku prostaty¹¹. Komórki raka prostaty i komponenty TME mogą być zaangażowane w przygotowanie mikrośrodowiska kości do przerzutów¹¹.

Przerzuty w raku prostaty

Mechanizm przerzutów odległych jest słabo poznany. Nowotwór rozprzestrzenia się do kości we wczesnym stadium, często bez znaczącej limfadenopatii¹². Gdy guzy te są miejscowo inwazyjne, guzy strefy przejściowej rozprzestrzeniają się do szyi pęcherza, podczas gdy guzy strefy obwodowej rozszerzają się do przewodów wytryskowych i pęcherzyków nasiennych. Penetracja przez torebkę prostaty i wzdłuż przestrzeni okołonerwowych lub naczyniowych występuje stosunkowo późno¹².

Przerzut raka prostaty obejmuje złożoną interakcję komórek uciekających z guza pierwotnego, rozprzestrzeniających się i osiedlających w innym miejscu, które jest przygotowane do wzrostu i dalszych przerzutów¹¹. Liczne mechanizmy nowotworzenia zostały zaproponowane dla niektórych raków prostaty¹¹.

W raku prostaty mechanizmy progresji nowotworowej można podzielić na przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT), które definiuje epigenetyczne czynniki napędzające migrację komórek nowotworowych i przerzuty, oraz interakcje ze zrębem w mikrośrodowisku guza (TME), które umożliwiają przeżycie komórek nowotworowych w odległych narządach, takich jak kość¹¹.

Molekularne mechanizmy, przez które powstają przerzuty do kości w raku prostaty, nie są w pełni znane, ale istnieją dowody, że pewne czynniki pochodzące z guza prostaty promują zmiany w mikrośrodowisku kostnym, które umożliwiają kolonizację krążących komórek raka prostaty¹¹.

Mechanizmy molekularne w progresji raka prostaty

Szlak PI3K/AKT/mTOR

Szlak fosfatydyloinozytolo-3-kinazy (PI3K) / AKT / mTOR odgrywa kluczową rolę w patogenezie raka prostaty¹³. Inaktywacja PTEN poprzez delecję lub mutację została zidentyfikowana w około 20% przypadków pierwotnego raka prostaty i około 35% przypadków CRPC¹⁴. Szlak PI3K/AKT/mTOR jest zaangażowany w regulację przeżycia komórek, proliferacji, wzrostu i metabolizmu³.

Cytokiny zapalne (CCR9, IL-6 i TLR3) regulują sygnalizację PI3K/AKT podczas apoptozy komórek raka prostaty, a sygnalizacja PI3K/AKT uczestniczy w mechanizmach związanych z androgenami, 1α,25(OH)2-witaminą D3 i prostaglandynami oraz jest regulowana przez ErbB, EGFR i rodzinę HER podczas wzrostu komórek¹³.

Podczas przerzutowania komórek raka prostaty, oś PI3K/AKT/NF-kappaB/BMP-2-Smad, szlak PTEN/PI3K/AKT i sygnalizacja PI3K/AKT/mTOR regulują przerzutowanie i inwazję komórek nowotworowych¹³.

Szlak WNT/β-katenina

Kanoniczny szlak WNT/β-katenina jest aktywowany w zaawansowanym stadium raka prostaty i promuje wzrost komórek nowotworowych oraz oporność na leki w raku prostaty¹⁴. Wiązanie ligandów WNT do ich receptorów na powierzchni komórki aktywuje szlaki sygnałowe, które regulują różnicowanie i proliferację komórek¹⁴.

Aktywujące mutacje genów szlaku WNT/β-katenina były wzbogacone w przerzutowym raku prostaty (19%) w porównaniu do pierwotnego raka prostaty (6%)¹⁴. Aktywacja sygnalizacji WNT/β-katenina jest ściśle związana z proliferacją komórek, inwazją, przerzutami do kości, opornością na leki i różnicowaniem neuroendokrynnym w późnym stadium raka prostaty¹⁴.

Mechanizmy naprawy DNA

Zaburzenia w genach odpowiedzi na uszkodzenia DNA, takich jak BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2 i CDK12, występują w około 20% przerzutowego raka prostaty¹⁴. Mutacje te prowadzą do niestabilności genomowej i akumulacji dalszych mutacji, co przyczynia się do progresji choroby¹⁴.

Współwystępowanie delecji PTEN, mutacji TP53 i utraty RB1 koreluje z plastycznością linii komórkowych i neuroendokrynnym rakiem prostaty (NEPC), który jest wysoce oporny na leczenie¹⁴.

Szlak JAK/STAT

Szlak sygnałowy JAK-STAT jest aktywowany w terapii i CRPC, promując plastyczność komórek macierzystych i fenotypy nowotworowych komórek macierzystych¹⁰. Nadekspresja genów sygnalizacji JAK-STAT jest ułatwiana przez pozytywną promocję sygnalizacji JAK-STAT przez SOX2¹⁰.

Aktywacja dodatkowego szlaku sygnałowego może prowadzić do oporności na leczenie abirateronem¹⁰. Szlak JAK/STAT odgrywa ważną rolę w regulacji wzrostu i przeżycia komórek, a jego dysregulacja może przyczynić się do progresji raka prostaty¹⁰.

Implikacje terapeutyczne

Terapie celowane na receptor androgenowy

Zrozumienie roli receptora androgenowego w patogenezie raka prostaty doprowadziło do rozwoju terapii ukierunkowanych na ten receptor. Terapia deprywacji androgenowej (ADT) pozostaje podstawą leczenia zaawansowanego raka prostaty¹⁵. Jednak po ADT, po okresie remisji, rozwija się rak prostaty oporny na kastrację (CRPC) i nadal rośnie i postępuje¹⁵.

Standardowe leczenie pierwotne przerzutowego raka prostaty (mPCa) to nadal ADT, czyli kastracja chirurgiczna lub medyczna¹⁵. Jednak po ADT, po okresie remisji, rozwija się CRPC i nadal rośnie i postępuje¹⁵. Dlatego ważny jest rozwój nowych leków, takich jak nowe blokery AR, blokery CYP17A1, inhibitory enzymu naprawczego PARP i inne¹⁵.

Leczenie oporne na kastrację raka prostaty obejmuje: całkowitą blokadę androgenów, tj. terapię deprywacji androgenowej plus bloker receptora androgenowego (flutamid, bikalutamid, nilutamid, apalutamid, darolutamid lub enzalutamid)¹⁶.

Inhibitory PARP

W leczeniu raka prostaty inhibitory PARP mogą prowadzić do pęknięć podwójnej nici DNA, co prowadzi do śmierci komórek nowotworowych¹⁷. Poprzez hamowanie PARP może to ostatecznie prowadzić do pęknięć podwójnej nici DNA¹⁷.

Jeśli jednak komórka ma kluczową mutację w naprawie rekombinacji homologicznej, szczególnie BRCA1 lub BRCA2, to bez tego mechanizmu, użycie inhibitora PARP w tym czasie, zamykając tym samym również tę drogę naprawy pojedynczej nici DNA, może zasadniczo otworzyć śmiertelną podatność i spowodować śmierć komórki nowotworowej¹⁷.

Tak więc szczególnie w komórkach raka prostaty możemy selektywnie targetować te ze znanymi patogennymi mutacjami naprawy uszkodzeń DNA, takimi jak BRCA1 i BRCA2, i mieć nadzieję na lepszą kontrolę raka pacjenta¹⁷.

Nowe strategie terapeutyczne

Badacze odkryli mechanizm, przez który rak prostaty staje się oporny na enzalutamid – często stosowany lek. Odkryli, że receptor androgenowy ulega modyfikacji chemicznej w dwóch różnych miejscach. Najpierw grupa fosforanowa jest dodawana do białka receptora androgenowego przez białko zwane ACK1. Ta modyfikacja chemiczna umożliwia drugą modyfikację, podczas której dodawana jest grupa acetylowa¹⁸.

Te połączone obserwacje sugerują znaczenie tych zdarzeń modyfikacji receptora androgenowego i interakcji białek dla rozwoju raka prostaty opornego na kastrację¹⁸. Identyfikacja inhibitora kinazy ACK1, który ma zdolność udaremnienia obu modyfikacji, i fakt, że inhibitor ACK1 jeszcze nie wszedł do badań klinicznych, te dane mogą otworzyć nową modalność terapeutyczną dla nawracającego raka prostaty opornego na kastrację, obecnie niezaspokojona potrzeba¹⁸.

Innym obiecującym podejściem jest celowanie w białko PSMA (prostate-specific membrane antigen), specyficzne dla raka prostaty. W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Nature Cancer, naukowcy rzucili nowe światło na mechanizm, który podnosi i obniża ekspresję PSMA w komórkach raka prostaty¹⁹. Ich badanie wykazało, że białko HOXB13 jest kluczowym regulatorem PSMA: kiedy raki prostaty oporne na kastrację pozostają bez AR, HOXB13 może kontrolować PSMA samodzielnie¹⁹.

Wnioski

Rak prostaty jest chorobą wieloczynnikową, której patogeneza jest nadal nie w pełni zrozumiana¹. Poszerzenie naszej wiedzy na temat patogenezy raka prostaty jest niezbędne, jeśli nasze poszukiwanie prawdziwie predykcyjnych markerów i ocen tkankowych ma prowadzić do szybkiego zrozumienia potencjalnego wyniku klinicznego guza prostaty oraz rozwoju i stosowania wysoce skutecznych metod leczenia, które nie powodują negatywnego wpływu na niektórych pacjentów przez niepotrzebne procedury i diagnozy¹.

Zrozumienie złożonych mechanizmów molekularnych napędzających progresję guza i oporność na leczenie jest kluczowe dla poprawy wskaźników przeżywalności¹⁰. Badania nad mechanizmami patogenezy raka prostaty wskazują na zróżnicowane ścieżki molekularne prowadzące do transformacji nowotworowej i progresji choroby. Identyfikacja kluczowych regulatorów tych procesów może umożliwić opracowanie bardziej skutecznych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na specyficzne mechanizmy molekularne zaangażowane w rozwój i progresję raka prostaty.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 The Pathogenesis of Prostate Cancer – Prostate Cancer – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK571321/
Prostate cancer is a major cause of pathology in men world-wide and is age-related. Rare in the under 40s, a third of all those over 80 have been shown to have prostate lesions at autopsy. Both hereditary and molecular influences appear to be involved in the pathogenesis of the condition. Androgenic receptors play a major role in most, but not all, prostate cancers. The cell type involved is related to the aggressiveness of the malignancy. […] Our understanding of the disease mechanisms needs further expansion if we are to advance diagnosis of aggressive tumors and develop more effective therapies. […] The prostate is a male sex glandular structure, derived embryologically from the urogenital sinus. The gland is highly susceptible to malignant transformation and as a consequence has a higher rate of malignancy than other structures in the urogenital tract. Studies have shown that the characterization of prostatic carcinogenesis is closely linked to organogenesis embryologically, including a heavy reliance on androgenic hormone signaling, such as testosterone, as well as debated potential links to other embryological signaling pathways such as Sonic Hedgehog expression (Shh) and inappropriate expression of the Gli-1 oncogene leading to stromal tumor growth and proliferation.
#1 The Pathogenesis of Prostate Cancer – Prostate Cancer – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK571321/
ARs are essential transcription factors in the regulation of male sexual development and accessory sexual organ maintenance. Prostate cancer growth and disease progression is initially dependent on AR activation, via testosterone and dihydrotestosterone (DHT), leading to nuclear translocation of the receptor and subsequent binding to androgen response elements (AREs) initiating transcription of genes that regulate cellular differentiation, proliferation and apoptosis. […] Therefore, ARs are important clinically as they are seen as integral to the progression of disease in prostate cancer. […] Androgenic blockade, through LBP and 5-reductase antagonists, as well as HPG overstimulation via LH/GnRH analogues, leads to epithelial cell apoptosis and a transient response in preventing proliferation in prostate cancer treatment. Patients will inevitably develop CRPC and thus develop a more lethal form of prostate cancer. […] Studies have reported AR mutations play an important role in the malignant potential of CRPC and that androgen-independent prostate cancer cells exhibit high levels of AR genetic amplification.
#1 The Pathogenesis of Prostate Cancer – Prostate Cancer – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK571321/
Prostate cancer involves malignancy primarily of the epithelium and is thus classed as a carcinoma. There are rarer subtypes of prostate cancer such as sarcomas (derived from mesenchyme) and lymphomas. Neoplastic changes normally arise in the peripheral glandular tissue of the prostate. The prostatic epithelium comprises of luminal, basal and rare neuroendocrine (NE) cell types. […] Prostate cancer biopsies show tissue deficient in basal cells, leading to questions as to whether there is a form of basal cell differentiation into luminal cells or that luminal cells are the primary cell of origin. […] Prostate cancer involves the transformation of benign epithelial cells into their malignant phenotype. The most frequent process of cancer transformation in the prostate is called prostatic intraepithelial neoplasia (PIN). […] HGPIN has a high predictive value for predicting progression to adenocarcinoma.
#1 The Pathogenesis of Prostate Cancer – Prostate Cancer – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK571321/
Genetic analysis of CRPC tumors has identified that the gene for the protein phosphatase and tensin homolog (PTEN) is mutated in 20% of cases. PTEN is a tumor suppressor gene, it acts by negatively regulating the PI3K-AKT-mTOR pathway and halting the cell-cycle at the G1 stage therefore halting cellular proliferation. […] Loss of PTEN thus results in an increase in the PI3K-AKT-mTOR pathway as well as impairing normal AR regulation, resulting in increased cellular proliferation, AR expression and reduced apoptosis. […] Dysregulation in the programmed cell death mechanisms (apoptosis) is important in the pathogenesis of prostate cancer and is deemed a key driver in the exponential growth of tumor cells. […] In aggressive prostate cancer, Bcl-2 is upregulated, swinging the homeostatic balance firmly towards anti-apoptosis.
#1 The Pathogenesis of Prostate Cancer – Prostate Cancer – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK571321/
Prostate cancer is a multi-factorial disease entity that is still incompletely understood. […] Expansion of our knowledge of the pathogenesis of prostate cancer is essential if our search for truly predictive markers, and tissue assessments, is to lead to a rapid understanding of potential clinical outcome of a tumor of the prostate, and for the development and use of highly effective treatments that do not lead to some patients being negatively affected by unnecessary procedures and diagnoses.
#2 Understanding Prostate Cancer: Pathogenesis, Risk Factors, and Early Detection | SpringerLink
https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-031-64388-0_2
Prostate cancer (PC) is one of the main causes of cancer-related mortality among men and the second most common malignancy afflicting men worldwide (Yu et al., Front Oncol 13:1165732, 2023). […] PC is a heterogenous cancer exhibiting extensive variations that range from patient-to-patient differences, intertumoral variation within the same patient, to intratumoral variations occurring at genomic, epigenetic, phenotypic, and morphological levels (Haffner et al., Nat Rev Urol 18:7992, 2021). […] It is an androgen-dependent cancer that relies on testosterone and/or dihydrotestosterone interactions with androgen receptors (AR) for pathogenesis and progression, but as the cancer continues to grow, it sheds its dependence on the androgens, becoming refractory to the hormones (Girling et al., Indian J Urol 23:3542, 2007).
#3 Pathogenesis of Prostate Cancer: Lessons from Basic Research | Ochsner Journal
https://www.ochsnerjournal.org/content/8/4/213
In the absence of androgens, AR is sequestered in the cytoplasm bound to heat shock proteins (HSP-70 and -90), which function to stabilize the protein and protect it from degradation. […] AR activity is regulated by its 2 major ligands, testosterone and dihydrotestosterone (DHT). […] DHT binding to the AR promotes the recruitment of protein kinases, resulting in phosphorylation of several serine residues. […] The transactivation of AR involves several coregulatory proteins that are able to differentially respond to a changing microenvironment to regulate specific gene targets involved in cell growth and survival. […] Because prostate cancer is highly dependent on androgens for growth, androgen-deprivation therapy has been the mainstay of treatment for decades for advanced metastatic disease. […] Despite the initial, often dramatic response, these therapies only delay tumor progression by 18 to 24 months, followed by the development of a lethal drug-resistant stage called hormone-refractory prostate cancer (HRPC). […] Thus, understanding the mechanism of growth and proliferation in androgen-independent tumor cells is the major focus.
#3 Pathogenesis of Prostate Cancer: Lessons from Basic Research | Ochsner Journal
https://www.ochsnerjournal.org/content/8/4/213
The proposed mechanisms to explain the emergence of HRPC despite sustained androgen ablation and/or the use of AR antagonists have been classified into 3 general categories: DNA-based alterations in the AR gene, such as amplification or point mutations, AR-growth factors crosstalk, and activation of alternative pathways of survival and proliferation. […] The AR gene amplification occurs in approximately 30% of HRPC patients who were initially treated with androgen ablation monotherapy but is seen at very low rates in those with primary prostate cancer. […] AR gene amplification leads to an increase in AR protein expression, which sensitizes prostate cancer cells to respond to low levels of ligands. […] Mutations in the AR gene have been detected in 10% to 20% of locally advanced prostate tumor specimens and with higher frequency in hormone-refractory distant metastatic tumors as compared with untreated patients who have lower-grade primary tumors or patients treated with castration alone. […] The majority of mutations reported are in the ligand-binding domain. […] In addition, most of the mutations that have been identified are associated with increased functional activity of the AR and produce a receptor that is more sensitive to low androgen levels or that can be activated by other steroid types such as adrenal androgens, estrogens, and progestins, as well as anti-androgens used for the management of the disease.
#3 Pathogenesis of Prostate Cancer: Lessons from Basic Research | Ochsner Journal
https://www.ochsnerjournal.org/content/8/4/213
In addition to the PI3K/PTEN/Akt/mTOR pathway, numerous reports have documented mutations and aberrant expression of various genes that regulate other signaling pathways. […] Several lines of evidence implicate aberrant cell cycle regulation in prostate cancer. […] Mutations in p53 are one of the most common genetic events in malignant cells and are linked to tumor progression. […] While androgen ablation therapy is highly successful for hormone-sensitive prostate cancer, the rapid emergence of hormone-resistance phenotype in most cases remains a key dilemma in treating this malignancy. […] As reviewed in this article, the transition of prostate cancer cells from androgen-sensitivity to androgen-independence is rather complex and involves multi-step routes, such as the AR pathway or through bypassing the AR pathway.
#3 Pathogenesis of Prostate Cancer: Lessons from Basic Research | Ochsner Journal
https://www.ochsnerjournal.org/content/8/4/213
The second category of hormone resistance mechanisms is based on the observation that most patients who do not have AR mutations or amplification retain active androgen receptor signaling despite the elimination of the requirement for high levels of androgens. […] There is now ample evidence that numerous growth factors and their receptors are overexpressed in tumor epithelial and stromal cells, which can contribute to androgen-independent AR activation and progression of prostatic adenocarcinoma. […] The third category of the HRPC mechanisms is based on the clear support for signaling pathways that are completely independent of the growth- and survival-promoting functions of the AR. […] The PI3K/PTEN/Akt/mTOR pathway, a major pathway known for its role in mediating cell survival and neoplastic transformation, is often constitutively activated in advanced stages of prostate cancer.
#4 A mechanism for hormone-independent prostate cancer through modulation of androgen receptor signaling by the HER-2/neu tyrosine kinase | Nature Medicine
https://www.nature.com/articles/nm0399_280
Prostate cancer progresses from a hormone-sensitive, androgen-dependent stage to a hormone-refractory, androgen-independent tumor. […] The androgen receptor pathway functions in these androgen-independent tumors despite anti-androgen therapy. […] In our LAPC-4 prostate cancer model, androgen-independent sublines expressed higher levels of the HER-2/neu receptor tyrosine kinase than their androgen-dependent counterparts. […] Forced overexpression of HER-2/neu in androgen-dependent prostate cancer cells allowed ligand-independent growth. […] HER-2/neu activated the androgen receptor pathway in the absence of ligand and synergized with low levels of androgen to 'superactivate’ the pathway. […] By modulating the response to low doses of androgen, a tyrosine kinase receptor can restore androgen receptor function to prostate cancer cells, a finding directly related to the clinical progression of prostate cancer.
#5 Prostate cancer – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Prostate_cancer
Prostate cancer is caused by the accumulation of genetic mutations to the DNA of cells in the prostate. These mutations affect genes involved in cell growth, replication, cell death, and DNA damage repair. With these processes dysregulated, some cells replicate abnormally, forming a clump of cells called a tumor. As the tumor grows, its cells accumulate more mutations, allowing it to stimulate the growth of new blood vessels to support further growth. Eventually, a tumor can grow large enough to invade nearby organs such as the seminal vesicles or bladder. In advanced tumors, cells can develop the ability to detach from their original tissue site, and evade the immune system. These cells can spread through the lymphatic system to nearby lymph nodes, or through the bloodstream to the bone marrow and (more rarely) other body sites. At these new sites, the cancer cells disrupt normal body function and continue to grow. Metastases cause most of the discomfort associated with prostate cancer, and can eventually kill the affected person.
#5 Prostate cancer – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Prostate_cancer
Most prostate tumors begin in the peripheral zone the outermost part of the prostate. As cells begin to grow out of control, they form a small clump of disregulated cells called a prostatic intraepithelial neoplasia (PIN). Some PINs continue to grow, forming layers of tissue that stop expressing genes common to their original tissue location p63, cytokeratin 5, and cytokeratin 14 and instead begin expressing genes typical of cells in the innermost lining of the pancreatic duct cytokeratin 8 and cytokeratin 18. These multilayered PINs also often overexpress the gene AMACR, which is associated with prostate cancer progression. […] Some PINs can eventually grow into tumors. This is commonly accompanied by large-scale changes to the genome, with chromosome sequences being rearranged or copied repeatedly. Some genomic alterations are particularly common in early prostate cancer, namely gene fusion between TMPRSS2 and the oncogene ERG (up to 60% of prostate tumors), mutations that disable SPOP (up to 15% of tumors), and mutations that hyperactivate FOXA1 (up to 5% of tumors).
#5 Prostate cancer – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Prostate_cancer
Metastatic prostate cancer tends to have more genetic mutations than localized disease. Many of these mutations are in genes that protect from DNA damage, such as p53 (mutated in 8% of localized tumors, more than 27% of metastatic ones) and RB1 (1% of localized tumors, more than 5% of metastatic ones). Similarly mutations in the DNA repair-related genes BRCA2 and ATM are rare in localized disease but found in at least 7% and 5% of metastatic disease cases respectively. […] The transition from castrate-sensitive to castrate-resistant prostate cancer is also accompanied by the acquisition of various gene mutations. In castrate-resistant disease, more than 70% of tumors have mutations in the androgen receptor signaling pathway amplifications and gain-of-function mutations in the receptor gene itself, amplification of its activators (for example, FOXA1), or inactivating mutations in its negative regulators (for example, ZBTB16 and NCOR1). These androgen receptor disruptions are only found in up to 6% of biopsies of castrate-sensitive metastatic disease. Similarly, deletions of the tumor suppressor PTEN are harbored by 12-17% of castrate-sensitive tumors, but over 40% of castrate-resistant tumors. Less commonly, tumors have aberrant activation of the Wnt signaling pathway via disruption of members APC (9% of tumors) or CTNNB1 (4% of tumors); or dysregulation of the PI3K pathway via PI3KCA/PI3KCB mutations (6% of tumors) or AKT1 (2% of tumors).
#6
https://www.jci.org/articles/view/31791
Recent work by Chinnaiyan and colleagues has led to the discovery of what appears to be an early, critical step in prostate tumorigenesis: a genetic rearrangement that causes a fusion product of TMPRSS2, a prostate-specific, androgen-regulated gene, with the ETS family of transcription factors. This fusion of the 3′ end of the ETS family member to the 5′ end of TMPRSS2 leads to the overexpression of an androgen-responsive oncoprotein. The TMPRSS2-ETS fusions have been noted in over 70% of several series of hospital-based prostate cancers, suggesting that it may be one of the most common somatic molecular rearrangements in human cancer. The most common variant noted occurs via intronic deletion, resulting in the TMPRSS2-ERG fusion. Evidence suggests that the TMPRSS2-ETS gene fusions first appear in late PIN lesions and are related to an invasive phenotype. TMPRSS2-ERG fusion prostate cancer is associated with higher tumor stage and prostate cancer-specific death as well as with specific morphologic features associated with aggressive prostate cancer.
#7 Molecular Mechanisms of Prostate Cancer Development in the Precision Medicine Era: A Comprehensive Review
https://www.mdpi.com/2072-6694/16/3/523
The presence of TMPRSS2-ERG in PCa has been associated with more aggressive biological behavior and a poorer prognosis. […] Alterations in pathways involving AR, TP53, the cell cycle, and MYC are strongly associated with the development of castration resistance and OS. […] PTEN loss occurs in 30â50% of PCa cases and is recognized as an early genomic event in PCa initiation. […] The involvement of driver genes is highly diverse in terms of both carcinogenesis and disease progression. […] Therefore, precision medicine, which involves understanding individual genetic alterations and proposing tailored treatment strategies, is considered crucial in the context of PCa.
#8 Pathogenesis of prostate cancer and hormone refractory prostate cancer
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2721494/
As hormone refractory prostate cancer continues to grow in the presence of antiandrogens the term hormone independence may be misleading as it implies that the AR is no longer required for growth. However, the AR is expressed throughout the progression of prostate cancer, including 80% of hormone refractory tumors, suggesting that AR signaling remains essential. […] It has also been shown that over-expression of the AR alone is sufficient to promote hormone refractory disease. […] Mutations in the AR are uncommon (0-4%) in untreated prostate cancer and those treated with surgical castration. However, in hormone refractory tumors the incidence of mutations increases by up to 50%. […] These gain-of-function mutations of AR lead to the failure of conventional antiandrogen therapies. […] The transcriptional activity of the AR is enhanced by co-activators and inhibited by co-repressors although some proteins can either promote or repress transcription depending upon the cellular context.
#8 Pathogenesis of prostate cancer and hormone refractory prostate cancer
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2721494/
The AR mutations and over-expression also enable transactivation to occur at low levels of androgen as well as decreasing ligand specificity. […] Alternative pathways involving growth factors and receptors and IL-6 have been shown to interact with the androgen signaling pathway enabling transactivation to occur even in the absence of ligand.
#9 Aggressive variants of prostate cancer: underlying mechanisms of neuroendocrine transdifferentiation | Journal of Experimental & Clinical Cancer Research | Full Text
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-022-02255-y
Prostate cancer is a hormone-driven disease and its tumor cell growth highly relies on increased androgen receptor (AR) signaling. […] However, a subset of patients eventually progresses to castration-resistant disease. To date, various mechanisms of resistance have been identified including the development of AR-independent aggressive variant prostate cancer based on neuroendocrine transdifferentiation (NED). […] Cell growth of AVPC often occurs completely independent of the androgen receptor signal transduction pathway and cells have mostly lost the typical cellular features of prostate adenocarcinoma. […] We believe that a deeper understanding of the complex molecular pathological mechanisms contributing to transdifferentiation will help to improve diagnostic procedures and develop effective treatment strategies.
#9 Aggressive variants of prostate cancer: underlying mechanisms of neuroendocrine transdifferentiation | Journal of Experimental & Clinical Cancer Research | Full Text
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-022-02255-y
Indeed, in recent years, many scientists have made important contributions to unravel possible causes and mechanisms in the context of neuroendocrine transdifferentiation. […] However, the complexity of the diverse molecular pathways has not been captured completely, yet. […] The transdifferentiation from mCRPC to t-NEPC seems to be driven by epigenetic changes rather than genomic aberrations, though some point mutations and copy number aberrations might be indicative of AVPC. […] Therefore, changes in neuroendocrine markers are commonly accompanied by the deregulation of cellular signaling pathways involved in lineage-plasticity, stem-like behavior and epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). […] This close connection of NED and plasticity has been illustrated by overexpression of the basal marker TROP2 and the EMT-inducer SNAIL in PCa cell models.
#9 Aggressive variants of prostate cancer: underlying mechanisms of neuroendocrine transdifferentiation | Journal of Experimental & Clinical Cancer Research | Full Text
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-022-02255-y
Moreover, the deregulation of epigenetic factors such as chromatin modulators and histone modification writers and readers is necessary for the reprogramming of the cancer cells phenotype. […] Generally, point mutations and copy number aberrations have been found to be largely concurring in prostate adenocarcinoma and t-NEPC, whereas, considerable differences on transcriptional and epigenetic regulation have been described. […] Taken together these results strongly support the notion of a transdifferentiation mechanism driving the emergence of t-NEPC in the majority of patients. […] The emergence of NEPC is a major challenge in the nomenclature, diagnosis, classification and treatment of advanced PCa due to increased aggressiveness and a lack of effective treatment options. […] Mechanisms driving the development of t-NEPC are complex and analyses of patient samples have revealed genomic aberrations as well as significant epigenetic, transcriptional and posttranslational changes.
#9 Aggressive variants of prostate cancer: underlying mechanisms of neuroendocrine transdifferentiation | Journal of Experimental & Clinical Cancer Research | Full Text
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-022-02255-y
Lineage plasticity, enhanced proliferation and EMT belong to the central features of t-NEPC. […] Extensive deregulation of cell cycle control is a key event in the development of t-NEPC and seems to be one of the main sources of intra-tumoral heterogeneity and to contribute to therapy resistance found in t-NEPC. […] The identification of more specific and sensitive biomarkers for NED may allow an earlier identification of transdifferentiation in the course of treatment as well as a better monitoring of the applied therapies. […] Summarizing, the transdifferentiation from prostate adenocarcinoma to t-NEPC is a highly complex process mediated by the interplay of various genomic, epigenetic, transcriptional and posttranslational aberrations.
#10 Therapy resistance in prostate cancer: mechanism, signaling and reversal strategies
https://www.explorationpub.com/Journals/etat/Article/1002266
Patients with PC exhibit a broad range of clinical presentations and outcomes, some patients go into remission, while others advance the illness rapidly to a lethal stage. […] Signalling pathways play a major role in the development and progression of PC. […] Comprehending and addressing these pathways is important to create efficacious therapies and enhancing therapeutic results in PC. […] The tumor microenvironment (TME) in PC is known for its diverse metabolic variations as a result of cancer cell heterogeneity, impacting proliferation and metastasis. […] Understanding the intricate mechanisms that drive tumor progression and therapeutic resistance is crucial for improving survival rates. […] The behavior and biological properties of tumors are shaped by the interplay between the surrounding stromal cells and cancer epithelial cells within the TME.
#10 Therapy resistance in prostate cancer: mechanism, signaling and reversal strategies
https://www.explorationpub.com/Journals/etat/Article/1002266
EMT enables localized primary tumor cells to develop invasive and migratory abilities, allowing them to spread and establish metastases in distant locations. […] The fact that androgenic regulation governs this phenotypic process highlights the need to study the TME to understand tumor formation, progression, and ultimately dissemination to other body parts. […] Chemotherapeutics currently used to treat CRPC include systemic therapies like cabazitaxel and docetaxel, as well as drugs such as abiraterone and enzalutamide that target AR activation either directly or indirectly. […] A considerable fraction of patients who are prescribed enzalutamide or abiraterone do not respond well to these drugs. […] Understanding the mechanisms behind docetaxel resistance is a frequent challenge caused by the irregular control of molecules involved in cell survival and death.
#10 Therapy resistance in prostate cancer: mechanism, signaling and reversal strategies
https://www.explorationpub.com/Journals/etat/Article/1002266
The intricate nature of docetaxel resistance is influenced by these mechanisms. […] Understanding the mechanisms of multidrug resistance proteins (MDRP), like P-glycoprotein, is crucial in comprehending how these pumps work to expel drugs into the extracellular fluid. […] Resistance to enzalutamide in cells is linked to changes in steroidogenesis, glucose metabolism, and autophagy. […] Enzalutamide-resistant PC cells exhibit an increase in the levels of androgen and its precursors, such as cholesterol, dehydroepiandrosterone (DHEA), and progesterone. […] The JAK-STAT signaling pathway is activated in therapy and CRPC, promoting stem cell plasticity and cancer stem cell phenotypes. […] The overexpression of JAK-STAT signaling genes is facilitated by SOX2’s positive feedback promotion of JAK-STAT signaling. […] The activation of additional signalling pathway, may result in resistance to treatment of abiraterone.
#11 Pathways involved in natural progression of prostate cancer | RRU
https://www.dovepress.com/mechanistic-insights-on-localized-to-metastatic-prostate-cancer-transi-peer-reviewed-fulltext-article-RRU
Certain genomic alterations are specific to metastatic tumors in prostate cancer, including those involving the AR, CDK12, ZFHX3, RB1, GNAS, and OR5L1 genes. […] There appears to be a pattern of genomic changes that occur more often in mCRPC tumors, including mutations in SPOP, FOXA1, TP53, BRCA2, PTEN, and CHD1, as well. […] In the case of bone metastases in prostate cancer, mutations in the E26 transformation specific (ETS) family of transcription factors, including ERG, ETV1, ETV4, and ETV5 are common. […] Specifically, TMPRSS2-ERG gene fusions occur most often, and these appear to promote the development of bone metastases. […] The process by which tumor cells promote the development of a permissive secondary microenvironment, or premetastatic niche, has generally been well demonstrated in many types of cancers, including prostate cancer.
#11 Pathways involved in natural progression of prostate cancer | RRU
https://www.dovepress.com/mechanistic-insights-on-localized-to-metastatic-prostate-cancer-transi-peer-reviewed-fulltext-article-RRU
Prostate cancer cells and TME components may be involved in priming the bone microenvironment for metastases. […] ADT appears to influence the prostate stroma and contribute to the development of castration-resistance via CAF-mediated pathways. […] There has been an increasing body of evidence, in general, of stroma or TME-mediated treatment resistance. […] Understanding the pathways involved in the natural progression of prostate cancer provides the impetus for discovering unique mechanisms of hormone-resistance and metastases and developing targeted therapies that are highly efficacious and safe.
#11 Pathways involved in natural progression of prostate cancer | RRU
https://www.dovepress.com/mechanistic-insights-on-localized-to-metastatic-prostate-cancer-transi-peer-reviewed-fulltext-article-RRU
Prostate cancer is the most common non-cutaneous cancer among American men. Multiple mechanisms are involved in tumorigenesis and progression to metastases. […] Aberrant pathway activations of PI3K/AKT due to PTEN loss, epithelial-mesenchymal transition pathways, homologous recombination repair, and DNA repair pathway mechanisms of resistance and cross-talk lead to opportunities for therapeutic targeting in metastatic castration-resistant prostate cancer. […] Prostate cancer metastasis entails a complex interplay of cells escaping the primary tumor, spreading and settling down at another site that is primed for growth and further metastasis. […] Numerous mechanisms of tumorigenesis have been proposed for certain prostate cancers. […] In prostate cancer, mechanisms of cancer progression can be divided into the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), which defines epigenetic drivers for cancer cell migration and metastasis, and stromal interactions within the tumor microenvironment (TME) that allow for the survival of tumor cells in distant organs, such as the bone.
#11 Pathways involved in natural progression of prostate cancer | RRU
https://www.dovepress.com/mechanistic-insights-on-localized-to-metastatic-prostate-cancer-transi-peer-reviewed-fulltext-article-RRU
Upregulation of these signaling pathways ultimately induces the expression of key transcription factors such as SNAI1/2, ZEB1, TWIST1, ETS, as well as tumor suppressor genes such as RB1, PTEN, and TP53 which all have a role in EMT regulation. […] Tumor progression occurs as cancer cells lose expression of epithelial markers, E-cadherin and -catenin, and acquire mesenchymal markers such as vimentin and N-cadherin, which leads to loss of cell-cell adhesion and increase in cell migration. […] The molecular mechanisms by which bone metastases occur in prostate cancer are not fully known, but there is evidence that certain prostate tumor-derived factors promote changes in the bone microenvironment that allow for the colonization of circulating prostate cancer cells. […] In prostate cancer, the primary oncogenic drivers are chromosomal rearrangements and copy number alterations.
#12 Prostate Cancer: Practice Essentials, Background, Anatomy
https://emedicine.medscape.com/article/1967731-overview
Prostate cancer develops when the rates of cell division exceed those of cell death, leading to uncontrolled tumor growth. Following the initial transformation event, further mutations of a multitude of genes, including the genes for p53 and retinoblastoma, can lead to tumor progression and metastasis. Most prostate cancers (90%) are adenocarcinomas. […] The mechanism for distant metastasis is poorly understood. Cancer spreads to bone early, often without significant lymphadenopathy. […] When these cancers are locally invasive, the transitional-zone tumors spread to the bladder neck, while the peripheral-zone tumors extend into the ejaculatory ducts and seminal vesicles. Penetration through the prostatic capsule and along the perineural or vascular spaces occurs relatively late.
#13 The PI3K/AKT pathway in the pathogenesis of prostate cancer
https://www.imrpress.com/journal/FBL/21/5/10.2741/4443
Despite recent advances in our understanding of the biological behavior of prostate cancer (PCa), PCa is becoming the most common malignancy in men worldwide. The phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT pathway has been implicated in prostate carcinogenesis. […] Inflammatory cytokines (CCR9, IL-6, and TLR3) regulate PI3K/AKT signaling during apoptosis of PCa cells, and PI3K/AKT signaling participates with androgen-, 1Î±,25(OH)2-vitamin D3-, and prostaglandin-associated mechanisms and is regulated by ErbB, EGFR, and the HER family during cell growth. […] During metastasis of PCa cells, the PI3K/AKT/NF-kappaB/BMP-2-Smad axis, PTEN/PI3K/AKT pathway, and PI3K/AKT/mTOR signaling regulates tumor cell metastasis and invasion. The present review focuses on the PI3K/AKT signal pathway and discusses the role of the PI3K/AKT signal pathway in PCa tumorigenesis.
#14 Targeting signaling pathways in prostate cancer: mechanisms and clinical trials | Signal Transduction and Targeted Therapy
https://www.nature.com/articles/s41392-022-01042-7
Inactivation of PTEN by deletion or mutation has been identified in ~20% of primary PCa and approximately 35% of CPRC cases. […] The canonical WNT/-catenin pathway is activated in late-stage PCa, and promotes tumor cell growth and drug resistance in PCa. […] The binding of WNT ligands to their receptors in cell surface activates signaling pathways that regulate cell differentiation and proliferation. […] Activating mutations of the WNT/-catenin pathway genes were enriched in metastatic PCa (19%) compared to those in primary PCa (6%). […] The activation of WNT/-catenin signaling is highly linked to cell proliferation, invasion, bone metastasis, drug resistance, and neuroendocrine differentiation in the late stage of PCa.
#14 Targeting signaling pathways in prostate cancer: mechanisms and clinical trials | Signal Transduction and Targeted Therapy
https://www.nature.com/articles/s41392-022-01042-7
Prostate cancer (PCa) affects millions of men globally. […] Androgen receptor (AR) signaling plays an essential role in PCa initiation and disease progression, and androgen deprivation therapy (ADT) has been a backbone of treatment for patients with advanced disease. […] However, patient responses to ADT vary, and most patients eventually develop castration-resistant prostate cancer (CRPC). […] The activation of AR signaling supports the survival and growth of PCa cells. […] Notably, AR gene mutations and amplifications occur in ~60% of mCRPC. […] Aberrations in DNA damage response genes, such as BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, and CDK12, occur in approximately 20% of metastatic PCa. […] The concurrence of PTEN deletion, TP53 mutations, and RB1 loss are correlated with lineage plasticity and neuroendocrine prostate cancer (NEPC), which is highly treatment-refractory.
#15 Mechanisms of Prostate Cancer Cells Survival and Their Therapeutic Targeting
https://www.mdpi.com/1422-0067/24/3/2939
The standard primary therapy for metastatic prostate carcinoma (mPCa) is still ADT, that is, surgical or medical castration. However, after ADT, after a period of remission, CRPCa develops and continues to grow and progress. Therefore, the development of new drugs is important, such as new AR blockers, CYP17A1 blockers, inhibitors of the reparative enzyme PARP, and others.
#16 Hormone Therapy for Prostate Cancer Fact Sheet – NCI
https://www.cancer.gov/types/prostate/prostate-hormone-therapy-fact-sheet
Advanced or metastatic prostate cancer. ADT used alone was for many years the standard treatment for men who, at the time of their initial prostate cancer diagnosis, are found to have castration-sensitive metastatic disease (i.e., disease that has spread to other parts of the body) (9). […] Although hormone therapy can delay progression of metastatic disease and may extend survival, it can also have side effects. […] Treatments for castration-resistant prostate cancer include: Complete androgen blockade that is, androgen deprivation therapy plus an androgen receptor blocker (flutamide, bicalutamide, nilutamide, apalutamide, darolutamide, or enzalutamide). […] People with castration-resistant prostate cancer who receive these treatments will continue to receive ADT (e.g., an LHRH agonist) to keep testosterone levels low, because an increase in testosterone could lead to tumor progression in some men (12). […] Researchers have investigated whether a technique called intermittent androgen deprivation can delay the development of hormone resistance. […] The risk of side effects increases the longer a person is on hormone therapy (13).
#17 Understanding the Mechanism of Action Behind PARP Inhibitors for Prostate Cancer
https://www.oncnursingnews.com/view/understanding-the-mechanism-of-action-behind-parp-inhibitors-for-prostate-cancer
Michael Lai, ARNP, explained the mechanism of action of PARP inhibitors for the treatment of patients with prostate cancer. […] In the treatment of prostate cancer, PARP inhibitors can lead to double-strand DNA breaks, thus resulting in cancer death, and expert said. […] By inhibiting PARP, this can lead eventually to double-strand DNA breaks. […] But if you have a cell with a key mutation in homologous recombination repair, particularly BRCA1 or BRCA2, then without this machinery in play, using a PARP inhibitor at that time, thereby also shutting down this avenue for single-strand DNA repair, can essentially open up a lethal vulnerability and result in cancer cell death. […] So specifically in prostate cancer cells, we can selectively target those with known pathogenic DNA damage repair mutations like BRCA1 and BRCA2, and hopefully better control patients cancer.
#18 Mechanism leading to drug resistance in prostate cancer | ScienceDaily
https://www.sciencedaily.com/releases/2022/06/220615145724.htm
Prostate cancer is the most common cancer among men in the United States. […] Researchers reveal a mechanism by which prostate cancer cells become resistant through molecular modification of the androgen receptor protein and identify a potential treatment approach that could overcome this resistance. […] Scientists have discovered that resistance is primarily due to re-activation of androgen receptor signaling through different mechanisms, and they developed new drugs, such as enzalutamide and abiraterone, to overcome this resistance. […] The Moffitt research team, in collaboration with scientists at Washington University in St. Louis, wanted to identify alternative resistance mechanisms to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer patients. […] They discovered that the androgen receptor becomes chemically modified at two distinct sites. First, a phosphate group is added to the androgen receptor protein by a protein called ACK1. This chemical modification permits a second modification, during which an acetyl chemical group is added. This modification occurs on a location of the androgen receptor that enables it to become active, even in the presence of enzalutamide.
#18 Mechanism leading to drug resistance in prostate cancer | ScienceDaily
https://www.sciencedaily.com/releases/2022/06/220615145724.htm
These combined observations suggest the importance of these androgen receptor modification events and protein interactions to the development of castration-resistant prostate cancer. […] Identification of an ACK1 kinase inhibitor that has the ability to thwart both the modifications, and the fact that an ACK1 inhibitor has not yet advanced to clinical trials, these data could open a new therapeutic modality for recurrent castration-resistant prostate cancer patients, a currently unfulfilled need.
#19 Research uncovers alternate mechanism for producing key protein in metastatic prostate cancer
https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2023/research-uncovers-alternate-mechanism-for-producing-key-protein-in-metastatic-prostate-cancer
Like the better-known prostate-specific antigen (PSA), prostate-specific membrane antigen (PSMA) is a biomarker that can tell physicians much about a patient’s metastatic prostate cancer. […] In a new study in the journal Nature Cancer, Dana-Farber Cancer Institute scientists shed new light on the mechanism that raises and lowers PSMA expression in prostate cancer cells. […] In the Nature Cancer study, researchers led by Dana-Farber’s Himisha Beltran, MD, and Martin Bakht, PhD, found that PSMA expression is lower in liver metastases than in other parts of the body, regardless of expression of the androgen receptor. […] Their search revealed that the HOXB13 protein as a key regulator of PSMA: when castration-resistant prostate cancers go without the AR, HOXB13 can control PSMA on its own. […] This and the discovery of an „epigenetic” mechanism for suppressing PSMA demonstrate that the system of PSMA control is more complex than once thought and that prostate cancer has multiple subtypes that may be optimally treated by specific targeted therapies.