Rak odbytnicy – Patofizjologia i mechanizm

Rak odbytnicy
Patofizjologia i mechanizm

Rak odbytnicy, będący częścią spektrum nowotworów jelita grubego, charakteryzuje się unikalnymi cechami patogenetycznymi odróżniającymi go od raka okrężnicy. Transformacja nabłonka odbytnicy w inwazyjny rak trwa około 10-15 lat i obejmuje akumulację mutacji somatycznych i germinalnych. Kluczowe ścieżki molekularne w patogenezie to niestabilność chromosomowa (CIN, 70-85% przypadków), niestabilność mikrosatelitarna (MSI, 15% przypadków) oraz fenotyp metylacji wysp CpG (CIMP). Mutacje w genie APC występują w około 80% sporadycznych przypadków, a deficyt naprawy DNA (dMMR) prowadzi do MSI-H, charakterystycznego dla zespołu Lyncha. Szlaki sygnalizacyjne Wnt/β-katenina, MAPK/ERK, PI3K/AKT/mTOR oraz TGF-β odgrywają kluczową rolę w proliferacji, różnicowaniu, apoptozie i przejściu nabłonkowo-mezenchymalnym (EMT), co sprzyja inwazji i przerzutom. Epigenetyczne zmiany, w tym dysregulacja mikroRNA (np. down-regulacja miRNA-143 w 88% przypadków), mają istotny wpływ na genomową niestabilność i progresję nowotworu.

Patogenetyczne podstawy raka odbytnicy

Rak odbytnicy stanowi część spektrum nowotworów jelita grubego, które łącznie są trzecim najczęściej diagnozowanym nowotworem na świecie i drugą przyczyną zgonów związanych z nowotworami. Mimo przynależności do tej samej grupy, rak odbytnicy posiada charakterystyczne cechy patogenetyczne, które wyróżniają go od raka okrężnicy.¹ Transformacja prawidłowego nabłonka odbytnicy w zmianę dysplastyczną, a następnie w inwazyjny rak, wymaga akumulacji mutacji genetycznych, zarówno somatycznych (nabytych), jak i germinalnych (dziedzicznych), przez okres około 10-15 lat.¹²

Teoria ewolucji klonalnej

Teoria karcynogenezy jelita grubego, w tym odbytnicy, opiera się na ewolucji klonalnej mutacji, która nadaje komórce przewagę związaną z przeżyciem i nieśmiertelnością, umożliwiając rozwój kolejnych mutacji zapewniających charakterystyczne cechy nowotworu, takie jak proliferacja, inwazja, przerzutowanie i inne.¹ Dowody kliniczne wskazują, że rak jelita grubego często wywodzi się z polipów gruczolakowatych, które zazwyczaj nabywają zmiany dysplastyczne w ciągu 10-15 lat, prowadząc do rozwoju inwazyjnego raka.¹

Ponadto, poza polipami gruczolakowatymi, nowe dowody wykazały, że polipy hamartomatyczne i ząbkowane również mogą prowadzić do rozwoju raka jelita grubego, co poszerza spektrum potencjalnych prekursorów nowotworu.¹ Proces transformacji nabłonka w kierunku nowotworu złośliwego jest wielofazowy, zaczynając od najwcześniejszej zmiany dysplastycznej nazywanej aberrantnym ogniskiem krypt, poprzez polip gruczolakowaty, aż do inwazyjnego raka.³

Główne ścieżki molekularne w karcynogenezie raka odbytnicy

W patogenezie raka odbytnicy wyróżnia się trzy główne ścieżki molekularne: niestabilność chromosomową (CIN), niestabilność mikrosatelitarną (MSI) oraz fenotyp metylacji wysp CpG (CIMP).⁴⁵

Ścieżka niestabilności chromosomowej (CIN)

Ścieżka niestabilności chromosomowej (CIN) jest najczęstszą drogą rozwoju raka jelita grubego, występującą w około 70-85% przypadków.⁶ Charakteryzuje się akumulacją mutacji zaburzających równowagę między onkogenami a genami supresorowymi nowotworów. Jest to widoczne w chorobach takich jak rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP) z mutacjami w genie supresorowym nowotworu APC (Adenomatous Polyposis Coli).⁴²

Niestabilność chromosomowa generuje delecje genów, duplikacje i rearanżacje chromosomowe, prowadząc do aneuploidalnego kariotypu, częstej utraty heterozygotyczności (LOH) w loci genów supresorowych nowotworów oraz rearanżacji chromosomowych.⁶⁵ Mutacje w genie APC są uważane za wczesne zdarzenie w patogenezie raka jelita grubego i występują w około 80% sporadycznych przypadków.⁷⁸

Ścieżka niestabilności mikrosatelitarnej (MSI)

Niestabilność mikrosatelitarna (MSI) jest spowodowana deficytem genów naprawy niesparowanych zasad DNA (dMMR), najczęściej MLH1 lub MSH2, co prowadzi do akumulacji błędów w genomie w szybszym tempie z powodu niezdolności do naprawy niesparowanych zasad.⁴² Skutkuje to wysokim poziomem niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H), charakterystycznym dla zespołu Lyncha.⁴

Ścieżka MSI występuje w około 15% sporadycznych raków jelita grubego i charakteryzuje się częstymi mutacjami w prostych sekwencjach powtórzeń nukleotydowych.⁵ Pacjenci z zespołem Lyncha mają wcześniejszy początek inwazyjnego raka, częściej występuje u nich rak prawej części okrężnicy, słabo zróżnicowany histologicznie, podtyp śluzowy, z wyraźnym naciekiem limfocytarnym, ale co zaskakujące, mają lepsze rokowanie w stadium II choroby w porównaniu z rakami z prawidłową naprawą niesparowanych zasad.⁹

Ścieżka fenotypu metylacji wysp CpG (CIMP)

Fenotyp metylacji wysp CpG (CIMP) charakteryzuje się powszechną metylacją wysp CpG.¹⁰ Podgrupa sporadycznych nowotworów jelita grubego charakteryzuje się niestabilnością mikrosatelitarną i mutacją BRAF V600. Patogenetyczną cechą jest epigenetyczne wyciszenie białek naprawy niesparowanych zasad za pośrednictwem hipermetylacji sekwencji CpG.⁹

Te trzy główne ścieżki nie wykluczają się wzajemnie, jak w przypadku CIMP, który często skutkuje metylacją promotora MLH1 i niestabilnością mikrosatelitarną.¹⁰ Metylacja wysp CpG genów zawierających loci oraz globalna hipometylacja DNA mogą powodować raka jelita grubego, w tym odbytnicy.¹¹

Kluczowe geny i szlaki sygnalizacyjne w patogenezie raka odbytnicy

Szlak sygnalizacyjny Wnt/β-katenina

Szlak sygnalizacyjny Wnt/β-katenina jest kluczowym czynnikiem w rozwoju i progresji raka jelita grubego, w tym raka odbytnicy.¹²¹³ Wzmocniona sygnalizacja Wnt jest głównym motorem rozwoju i progresji raka jelita grubego.¹⁴

Rak jelita grubego jest chorobą wywodzącą się z komórek nabłonkowych wyściełających okrężnicę lub odbytnicę przewodu pokarmowego, najczęściej w wyniku mutacji genetycznych w szlaku sygnalizacyjnym Wnt, które zwiększają aktywność sygnalizacyjną. Szlak sygnalizacyjny Wnt normalnie odgrywa ważną rolę dla prawidłowego funkcjonowania tych komórek, w tym utrzymania tej wyściółki.¹⁵

Najczęściej zmutowanym genem we wszystkich rakach jelita grubego jest gen APC, który produkuje białko APC. Białko APC zapobiega gromadzeniu się białka β-kateniny. Bez APC, β-katenina gromadzi się do wysokiego poziomu i przemieszcza się do jądra, wiąże się z DNA i aktywuje transkrypcję proto-onkogenów.¹⁵ Te geny są normalnie ważne dla odnowy i różnicowania komórek macierzystych, ale gdy są niewłaściwie wyrażane na wysokim poziomie, mogą powodować raka.¹⁵

Mutacje APC w raku jelita grubego skutkują produkcją skróconych produktów genowych. To upośledzenie kompleksu niszczenia kateniny powoduje akumulację aktywnej kateniny w cytoplazmie i jądrze. W tych przedziałach katenina może wiązać się z białkami wiążącymi DNA z rodziny czynników transkrypcyjnych/czynników wiążących wzmacniacze limfoidalne, aktywując tym samym szlak sygnalizacyjny Wnt.⁷

Szlak sygnalizacyjny RAS/RAF/MEK/ERK

Szlak sygnałowy MAPK/ERK jest kluczową drogą transdukcji sygnału, która wpływa na proliferację i różnicowanie komórek.¹⁶ Niektóre geny są onkogenami, czyli są nadmiernie wyrażane w raku jelita grubego. Na przykład, geny kodujące białka KRAS, RAF i PI3K, które normalnie stymulują komórkę do podziału w odpowiedzi na czynniki wzrostu, mogą nabywać mutacje, które prowadzą do nadmiernej aktywacji proliferacji komórkowej.¹⁷

Kolejność chronologiczna mutacji jest czasami ważna. Jeśli wcześniej wystąpiła mutacja APC, to pierwotna mutacja KRAS często prowadzi do raka, a nie do samograniczającego się hiperplastycznego lub granicznego uszkodzenia.¹⁷ Mutacje aktywujące funkcję onkogenów prowadzą do konstytutywnej aktywacji i niekontrolowanego wzrostu prowadzącego do raka.⁹

Szlak sygnalizacyjny PI3K/AKT/mTOR

Kaskada PI3K/AKT/mTOR jest kolejną centralną siecią sygnalizacyjną, która gdy jest nieprawidłowa, prowadzi do zwiększonego wzrostu komórkowego, przeżycia i metabolizmu, dając tym samym przewagę proliferacyjną komórkom nowotworowym.¹⁶ PTEN, supresor nowotworowy, normalnie hamuje PI3K, ale czasami może ulec mutacji i dezaktywacji.¹⁷

Oś sygnalizacyjna PI3K/Akt wykazuje wyraźną aktywację w raku jelita grubego, stanowiąc strategiczny cel dla interwencji mających na celu osiągnięcie remisji klinicznej.¹⁴ Związek między tym szlakiem a metabolizmem glukozy w raku jelita grubego jest szczególnie godny uwagi.¹⁸

Potencjał onkogenny PI3K/Akt rozciąga się na fosforylację MDM2 w Ser186, co z kolei pośredniczy w ubikwitynacji i degradacji supresorowego białka p53, kluczowego czynnika w odpowiedzi komórkowej na stres genotoksyczny, promując tym samym przeżycie komórek kosztem apoptozy.¹⁸

Szlak sygnalizacyjny TGF-β

Szlak TGF-β, o wieloaspektowych rolach w wzroście i różnicowaniu komórek, wykazuje funkcję zależną od kontekstu w raku jelita grubego. Służy jako supresor nowotworów we wczesnych zdarzeniach neoplastycznych, ale może kluczowo przełączać się na promowanie przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT) i przerzutowania w późniejszych stadiach choroby.¹⁶

TGF-β jest cząsteczką sygnalizacyjną, która reguluje hamowanie proliferacji komórkowej i indukcję apoptozy.¹⁹ TGF-β ma dezaktywującą mutację w co najmniej połowie nowotworów jelita grubego. Czasami TGF-β nie jest dezaktywowane, ale białko downstream o nazwie SMAD jest dezaktywowane.²⁰

Gen p53 i apoptoza

Białko p53, produkowane przez gen TP53, normalnie monitoruje podział komórkowy i indukuje zaprogramowaną śmierć komórek, jeśli mają one defekty w szlaku Wnt.²⁰ W końcu linia komórkowa nabywa mutację w genie TP53 i przekształca tkankę z łagodnego guza nabłonkowego w inwazyjny nowotwór komórek nabłonkowych.²⁰

Białko p53, znane również jako strażnik genomu, jest kluczową mutacją w wielu nowotworach, w tym w raku jelita grubego.¹⁹ Ostatnie badania wykazały, że niedobór białka p53 sprzyja powstawaniu nowotworów z powodu niekontrolowanej proliferacji komórek, a także ułatwia komórkom nowotworowym gromadzenie innych mutacji, które wspólnie napędzają progresję do bardziej agresywnych nowotworów.²¹

Interakcja między Fas a jego ligandem aktywuje kaskadę kaspaz poprzez domenę śmierci związaną z Fas, prowadząc do apoptozy.¹⁸ Różne białka odpowiedzialne za zaprogramowaną śmierć komórkową, które są powszechnie dezaktywowane w nowotworach jelita grubego, to TGF-β i DCC (Deleted in Colorectal Cancer).²²

Mechanizmy molekularne progresji raka odbytnicy

Przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT)

Raki jelita grubego w późnym stadium nabywają bardziej agresywne fenotypy i są bardziej inwazyjne i przerzutowe, dla których przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) zostało zaproponowane jako kluczowy krok.¹⁰ EMT to proces, w którym komórki nabłonkowe tracą swoje cechy charakterystyczne i zyskują cechy mezenchymalne, co umożliwia im migrację i inwazję, a tym samym promuje przerzuty.¹³

Szlak sygnalizacyjny Wnt/β-katenina jest związany z wieloma procesami biochemicznymi, w tym proliferacją komórek nowotworowych, właściwościami macierzystymi, apoptozą, autofagią, metabolizmem, stanem zapalnym i immunizacją, mikrośrodowiskiem, odpornością, kanałem jonowym, heterogenicznością oraz EMT/migracją/inwazją/przerzutami.¹³

Rola mikrobioty jelitowej

Ważnym czynnikiem ryzyka raka jelita grubego może być zaburzenie mikrobioty jelitowej.²³ Dysbioza lub nierównowaga mikrobioty jelitowej może powodować przewlekły stan zapalny, który jest uznawany za jedną z głównych przyczyn raka jelita grubego.²³ Pacjenci z długotrwałym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna mają podwyższone ryzyko rozwoju raka jelita grubego.²³

Zmieniona mikrobiota jelitowa pełni centralną rolę w rozwoju raka jelita grubego.²⁴ Mikrobiota jelitowa może wpływać na ryzyko raka poprzez wpływ na metabolizm, układ odpornościowy i barierę nabłonkową jelita.²⁵

Ostatnie badania wykazały, że ekspozycja na bakterie produkujące kolibaktynę może być związana ze zwiększoną częstością występowania wczesnego raka jelita grubego, przy czym obserwuje się różnice w procesach mutacyjnych raka jelita grubego w zależności od geografii i wieku.²⁶ Ekspozycja na kolibaktynę była związana z mutacjami APC; w przypadkach pozytywnych na kolibaktynę, ID18 odpowiadał za około 25% insercji/delecji (indels) w APC.²⁶

Rola stanu zapalnego

Stan zapalny odgrywa kluczową rolę w patogenezie raka jelita grubego, w tym raka odbytnicy.²⁵ Tkanka tłuszczowa może produkować cytokiny prozapalne (Interleukiny-ILs, IL-8, IL-6, i IL-2), enzymy (dehydrogenaza mleczanowa-LDH) i czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α).²⁷

Podczas rozwoju raka, TNF-α jest zaangażowany w transformację komórkową, promocję, przeżycie, proliferację, inwazję, angiogenezę i przerzuty.²⁷ Białko Zeb2 destabilizuje integralność bariery jelitowej, co pozwala bakteriom na infiltrację tkanki i prowokowanie reakcji zapalnych. Powoduje to nieprawidłową proliferację komórek nabłonkowych, co ostatecznie prowadzi do rozwoju złośliwych guzów jelitowych.²⁴

Epigenetyczna regulacja raka odbytnicy

Zmiany epigenetyczne są znacznie częstsze w raku jelita grubego niż zmiany genetyczne (mutacyjne).²⁸ Jednym z częstych typów alteracji epigenetycznych w rakach jelita grubego są zmienione poziomy ekspresji określonych mikroRNA. MikroRNA (miRNA) to małe RNA, które wiążą się z 3′ nieprzekładanymi regionami docelowych mRNA i powodują zahamowanie translacji białka.²⁸

Down-regulacja lub up-regulacja mikroRNA są alteracjami epigenetycznymi, ponieważ ich zmieniona regulacja mRNA nie wiąże się bezpośrednio ze zmianą sekwencji DNA. MikroRNA są ważnymi czynnikami epigenetycznymi w raku jelita grubego, przy czym 164 mikroRNA są znacząco zmienione w rakach jelita grubego.²⁸ Każde miRNA ma średnio 300 genów docelowych. Około 60% ludzkich genów kodujących białka wydaje się być pod epigenetyczną kontrolą miRNA.²⁸

Jako przykład, miRNA-143 jest down-regulowane w 88% raków jelita grubego, a down-regulacja miRNA-143 powoduje up-regulację ekspresji białka jego docelowego onkogenu KRAS, jak również jego docelowego białka metylującego DNA DNMT3A.²⁸

Epigenetyczne zmniejszenie ekspresji enzymu naprawy DNA może prawdopodobnie prowadzić do genomowej i epigenomowej niestabilności charakterystycznej dla raka.²⁹ W przypadku sporadycznych nowotworów, deficyt w naprawie DNA jest czasami spowodowany mutacją w genie naprawy DNA, ale znacznie częściej jest spowodowany alteracjami epigenetycznymi, które zmniejszają lub wyciszają ekspresję genów naprawy DNA.²⁹

Czynniki prognostyczne i terapeutyczne w raku odbytnicy

Rosnąca liczba danych sugeruje, że prawostronny i lewostronny nowotwory zachowują się jak dwie odrębne klinicznie jednostki.¹⁹ Na poziomie molekularnym, nowotwory prawostronnego jelita grubego (RCRC) są częściej związane z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną, deficytem naprawy niesparowanych zasad, metylacją wysp CpG i mutacjami BRAF.¹⁹

Nowotwory lewego jelita grubego/odbytnicy (LCRC) częściej wywodzą się ze ścieżki niestabilności chromosomowej i zawierają mutacje TP53, KRAS, PI3KCA, SMAD2 4 i APC.¹⁹

Krajobraz mutacyjny raka jelita grubego nie pozwala na przewidywanie przeżycia pacjentów ani ich odpowiedzi na terapię. Zamiast tego, badanie polaryzacji i profili aktywacji komórek odpornościowych i komórek zrębowych w mikrośrodowisku guza okazało się bardziej informacyjne, czyniąc tym samym raka jelita grubego prototypowym przykładem znaczenia zapalnego mikrośrodowiska dla tumorogenezy.²⁵

W ostatnich latach obserwuje się rosnącą częstość występowania wczesnego raka jelita grubego u osób poniżej 50 roku życia w co najmniej 27 krajach. Liczba przypadków podwaja się co dekadę przez ostatnie 20 lat i może stać się główną przyczyną zgonów związanych z rakiem wśród młodych dorosłych do 2030 roku.³⁰

Nowe kierunki badań nad patogenezą raka odbytnicy

Ostatnie badania zidentyfikowały potencjalny mechanizm rozwoju rzadkiego podtypu raka jelita grubego zwanego śluzowym gruczolakorakiem (MAC). Badacze odkryli, że utrata białka supresorowego nowotworu FILIP1L indukuje hiperplazję nabłonka okrężnicy i wydzielanie śluzu.³¹ Te odkrycia sugerują, że FILIP1L jest kluczowym regulatorem rozwoju guza MAC.³¹

Identyfikacja mechanizmu rozwoju MAC daje badaczom możliwość znalezienia sposobów na celowanie w ten mechanizm i opracowanie niezbędnych terapeutyków dla tej określonej populacji pacjentów.³¹

Inne badania koncentrują się na roli białka URI w regulacji poziomów p53. Grupa badaczy z CNIO zidentyfikowała bezprecedensowy mechanizm w regulacji poziomów p53. Jest to białko zwane URI, które jest znane z ekspresji w innych typach nowotworów. To badanie pokazuje, że p53 zmniejsza się, gdy poziomy URI wzrastają w komórkach.³²

Ponadto, badanie wykazało, że ekspresja URI jest regulowana przez MYC, onkogen, który odgrywa kluczową rolę w inicjacji raka jelita grubego ze względu na jego udział w proliferacji komórek i regulacji innych kluczowych genów raka. MYC aktywuje ekspresję URI, które degraduje p53 i sprzyja inicjacji procesu nowotworowego.³²

Badania nad rolą mikroRNA w raku odbytnicy również dostarczają nowych spostrzeżeń na temat patogenezy i potencjalnych celów terapeutycznych. MikroRNA są małymi niekodującymi RNA, które odgrywają kluczową rolę w regulacji ekspresji genów i są zaangażowane w różne procesy komórkowe, w tym w rozwój i progresję nowotworów.²⁸

Lepsze zrozumienie patogenezy raka odbytnicy na poziomie molekularnym może prowadzić do opracowania nowych i bardziej skutecznych strategii terapeutycznych, które celują w konkretne szlaki molekularne zaangażowane w rozwój i progresję tego nowotworu.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Rectal Cancer – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493202/
Colon and rectal cancers together are the third most commonly diagnosed cancer in the United States and the second deadliest. Rectal cancer has distinct environmental associations and genetic risk factors different from colon cancer. The transformation of the normal rectal epithelium to a dysplastic lesion and eventually an invasive carcinoma requires an accumulation of genetic mutations either somatic (acquired) and/or germline (inherited) over an approximately 10 to 15 years period. […] The transformation of the normal rectal epithelium to a dysplastic lesion and eventually an invasive carcinoma requires a combination of genetic mutations, either somatic (acquired) or germline (inherited), over an approximately 10 to 15 year period. […] The theory of colorectal carcinogenesis features a clonal mutation evolution that gives a cell survival-immortality advantage and allows for the development of more mutations providing for cancer hallmarks such as proliferation, invasion, metastasis, and others. Clinical evidence has shown that colorectal cancer frequently arises from adenomatous polyps that typically acquire dysplastic changes over a 10 to 15 year period, leading to invasive carcinoma development. Thus, early detection and removal of polyps reduce the incidence of CRC. Alternative new evidence has demonstrated that hamartomatous and serrated polyps (in addition to adenomatous polyps) could lead to CRC.
#2 Rectal Cancer – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493202/
The transformation of normal rectal or colonic epithelium to a precancerous lesion (adenomas) and ultimately to invasive carcinoma requires an accumulation of genetic mutations either somatic (acquired) and/or germline (inherited). The theory of colorectal carcinogenesis features a clonal mutation evolution that gives a cell survival-immortality advantage and allows for the development of more mutations providing for cancer hallmarks such as proliferation, invasion, metastasis, and others. […] The chromosomal instability pathway is an accumulation of mutations unbalancing oncogene and tumor suppressor equilibrium. This is seen in diseases such as FAP with mutations in the tumor suppressor gene adenomatous polyposis coli (APC). Cells with deficiency of DNA mismatch repair (dMMR) genes, commonly MLH1 or MSH2, accumulate errors within the genome at a more rapid rate due to the inability to correct the base mismatch. This leads to high levels of microsatellite instability (MSI-H), a hallmark of Lynch syndrome.
#3 Molecular Pathogenesis and Classification of Colorectal Carcinoma
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7469945/
Molecular pathways in colorectal carcinogenesis involve several complex genetic and epigenetic modulations that cause normal colonic mucosa to metamorphose into a benign polyp and subsequently into a malignant tumor. […] Over the last few decades, our comprehension of the diverse genomic events in the pathogenesis of invasive colorectal cancer has improved significantly. […] Pathogenesis of CRC is multi-phasic, starting from the earliest dysplastic lesion called aberrant crypt focus to adenomatous polyp to invasive cancer. On the molecular level, Vogelstein and colleagues proposed that development of carcinogenesis depends on progressive accumulation of changes beneficial to tumor growth over time leading eventually to an invasive malignancy. This is called the adenoma-carcinoma sequence.
#4 Rectal Cancer – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493202/
There are three major molecular pathways linked to CRC. These are chromosomal instability, mismatch repair, and hypermethylation. The chromosomal instability pathway is an accumulation of mutations unbalancing oncogene and tumor suppressor equilibrium. This is seen in diseases such as FAP with mutations in the tumor suppressor gene adenomatous polyposis coli (APC). Cells with deficiency of DNA mismatch repair (dMMR) genes, commonly MLH1 or MSH2, accumulate errors within the genome at a more rapid rate due to the inability to correct the base mismatch. This leads to high levels of microsatellite instability (MSI-H), a hallmark of Lynch syndrome. […] The majority of colorectal cancer, including rectal cancer, is sporadic (70%), with an average age diagnosis after 50 years old. A minority of patients (10%) show a true inheritance pattern (which carries a higher risk in patients younger than 50), and the remaining 20% of rectal cancer is seen as familial clustering in the absence of identifiable inherited syndrome. Approximately 5% of all CRC cancers are attributed to familial adenomatous polyposis (FAP) and Lynch syndrome (hereditary non-polyposis colorectal cancer [HNPCC]), the most common named cancer syndromes.
#5 Molecular pathogenesis of sporadic colorectal cancers | Cancer Communications | Full Text
https://cancercommun.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40880-015-0066-y
Microsatellite instability (MSI) is caused by DNA MMR deficiency and is characterized by frequent mutations at simple nucleotide repeat sequences. MSI accounts for approximately 15% of sporadic CRCs. […] One type of genomic instability usually predominates in the development of a specific CRC, although MSI and CIMP often coexist. […] Presently, three major distinct genetic pathways to CRC have been postulated. Approximately 70% of sporadic CRCs develop along the CIN pathway. These cancers are characterized by the accumulation of numerical or structural chromosomal abnormalities, resulting in aneuploid karyotype, frequent loss-of-heterozygosity (LOH) at tumor suppressor gene loci, and chromosomal rearrangements. […] Another important pathway is the MSI pathway, caused by dysfunction of DNA MMR genes. MSI is found in 15% of sporadic CRCs.
#6 Molecular pathogenesis of sporadic colorectal cancers | Cancer Communications | Full Text
https://cancercommun.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40880-015-0066-y
Colorectal cancer (CRC) results from the progressive accumulation of genetic and epigenetic alterations that lead to the transformation of normal colonic mucosa to adenocarcinoma. […] CRCs develop from normal colonic mucosa via progressive accumulation of genetic alterations, such as mutations in adenomatous polyposis coli (APC) during earlier stages and mutations in rat sarcoma viral oncogene homolog (RAS) and tumor protein 53 (TP53) during later stages. […] Genomic instability is a fundamental process in colorectal carcinogenesis, as demonstrated in a number of inherited CRCs, such as hereditary non-polyposis colon cancer/Lynch syndrome and Mut YH-associated polyposis, which are caused by germ-line mutations of genes involved in DNA replication and repair. […] Chromosomal instability (CIN) is a process that generates gene deletions, duplications, and chromosomal rearrangements. CIN is the most common type of genomic instability, occurring in 70%85% of CRCs, mainly in tumors proficient in DNA mismatch repair (MMR).
#7 Mechanism of APC truncation involved in colorectal cancer tumorigenesis (Review)
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ol.2024.14748
Adenomatous polyposis coli (APC) is widely recognized as a heavily mutated gene that suppresses tumor growth in colorectal cancer (CRC). Its mutation is considered to be the primary and early event that occurs in the development of CRC. […] APC mutations in CRC result in the production of shortened gene products. This impairment of catenin destruction complexes causes an accumulation of active catenin in the cytoplasm and nucleus. In these compartments, catenin can bind with DNAbinding proteins of the transcription factor/lymphoid enhancerbinding factor family, thereby activating the Wnt signaling pathway. Consequently, the balance of numerous cellular processes is disrupted, ultimately driving the formation of tumors. […] There is a growing body of evidence indicating the prevalent occurrence of APC truncation in the majority of CRC cases. Furthermore, it has been observed that these truncated proteins have a crucial role in the activation of the Wnt signaling pathway and the subsequent loss of tumor inhibitory function.
#8 Mechanism of APC truncation involved in colorectal cancer tumorigenesis (Review)
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ol.2024.14748
In the development of CRC, the inactivation of the adenomatous polyposis coli (APC) gene, a crucial tumor suppressor gene, is regarded as an initial and significant step. […] More than 80% of sporadic CRC cases were discovered to have somatic APC gene mutations. […] Individuals with CRC have shorter versions of the APC protein that are missing specific regions needed for attaching to microtubules, EB1 and -catenin. This deficiency causes an unstable genetic structure, leading to increased cell growth and decreased differentiation. […] A notable finding indicated that a remarkable percentage (73%) of metastatic CRC cases had an accumulation of APC mutations, the majority of which were truncated mutations. […] Consequently, the truncation of the APC gene’s C-terminal region, leading to the loss of its tumor suppressor function, may have a crucial role in CRC development.
#9 Molecular Pathogenesis and Classification of Colorectal Carcinoma
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7469945/
Patients with Lynch syndrome have an onset of invasive cancer at an earlier age, more likely to have proximal site or right sided colon cancer, poorly differentiated histology, mucinous subtype, marked lymphocytic infiltrate but surprisingly have a better prognosis in stage II disease as compared to mismatch proficient colon cancers. […] A subgroup of sporadic colorectal tumors is typified by microsatellite instability and V600 mutant BRAF. The pathogenetic hallmark is epigenetic silencing of mismatch repair proteins mediated via CpG sequence hypermethylation. […] Gain of function mutations in oncogenes leads to constitutive activation and uncontrolled growth leading to cancer. […] According to the adenoma-carcinoma sequence model, as mentioned above, CRC origin is initiated by mutations in the Apc gene.
#10 Molecular pathogenesis of sporadic colorectal cancers | Cancer Communications | Full Text
https://cancercommun.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40880-015-0066-y
The third pathway, designated as CIMP, is characterized by a widespread CpG island methylation. […] The definition of the three genetic pathways is not mutually exclusive, as in the case of CIMP, which often results in MLH1 promoter methylation and MSI. […] CRCs in the late stage acquire more aggressive phenotypes and are more invasive and metastatic, for which epithelial-mesenchymal transition (EMT) has been proposed as a critical step. […] The traditional pathway is the most homogenous pathway, originating from tubular adenoma (via adenomatous polyposis coli (APC) and subsequently Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) mutation) and leading to adenocarcinoma (via tumor protein 53 (TP53) mutation). […] The serrated pathway is also the most homogenous pathway, originating from sessile serrated adenoma/polyps (SSA/P) via B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase (BRAF) mutation and CIMP-high (CIMP-H) and leading to adenocarcinoma via MutL homolog 1 (MLH1) promoter methylation and microsatellite instability-high (MSI-H).
#11 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/health/Colorectal-Cancer-Pathogenesis.aspx
Genomic and epigenomic instability contributes greatly to the formation of colorectal cancers. […] Some major forms of instability include chromosomal instability (CIN), microsatellite instability (MSI), non-MSI hypermutability, and global DNA hypomethylation. […] Chromosomal instability is the presence of aneuploid or polyploid DNA. […] Colorectal cancers that have microsatellite instability account for ~15% of colorectal cancers. […] The mechanisms of MSI are very well understood as they usually involve the inactivation of DNA mismatch repair genes. […] Hypermethylation of gene loci containing CpG islands, as well as global DNA hypomethylation, can cause colorectal cancer. […] A global decrease in methylation has been identified in many colorectal cancers. […] The development of colorectal cancers is very complex, with many different causes. […] More research into the causes of colorectal cancers will provide more knowledge on the exact mechanisms that lead to the development of each type.
#12 Wnt signaling in colorectal cancer: pathogenic role and therapeutic target | Molecular Cancer | Full Text
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01616-7
The canonical Wnt signaling pathway regulates cell pluripotency and determines the differentiation fate of cells during development. […] The canonical Wnt signaling pathway is a recognized driver of colon cancer and one of the most representative signaling pathways. […] Therefore, the Wnt signaling pathway plays an important role in the pathogenesis of diseases, especially the pathogenesis of colorectal cancer (CRC). […] The Wnt signaling pathway is closely related to cancer cell proliferation, stemness, apoptosis, autophagy, metabolism, inflammation and immunization, microenvironment, resistance, ion channel, heterogeneity, EMT/migration/invasion/metastasis. […] Most colorectal cancers are caused by mutations that activate the Wnt/-catenin pathway. […] The Wnt/-catenin pathway can determine cell fate, cell proliferation, cell survival and differentiation, and it can regulate embryonic development, cell proliferation, differentiation and apoptosis, and cancers related to inflammation.
#13 Wnt signaling in colorectal cancer: pathogenic role and therapeutic target | Molecular Cancer | Full Text
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01616-7
The Wnt/-catenin signaling pathway plays a central role in the carcinogenesis and maintenance of colorectal cancer (CRC). […] The Wnt/-catenin signaling pathway and its components play an important role in the proliferation of dry and skin CSC. […] The Wnt signaling pathway is related to many biochemical processes, including cancer Cell Proliferation, stemness, apoptosis, autophagy, metabolism, inflammation and immunization, microenvironment, resistance, ion channel, heterogeneity, EMT/migration/invasion/metastasis. […] Abnormal Wnt/-catenin signaling pathway promotes cancer stem cell renewal, cell proliferation and differentiation, thus playing a key role in tumorigenesis and treatment response. […] The Wnt/-catenin signaling pathway is one of the main regulators of homeostasis and cancer stemness, and germ cell tumors, as the malignant tumor type closest to normal embryonic development, can be used as a unique model for studying the role of stem cells in tumors.
#14 Signaling pathways involved in colorectal cancer: pathogenesis and targeted therapy | Signal Transduction and Targeted Therapy
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01953-7
These pathways do not operate in isolation but are part of a complex and interwoven network of signaling events. Crosstalk between pathways can further complicate the cellular response and the development of effective therapeutic strategies. Understanding these interrelationships is crucial for the development of multi-targeted approaches in the treatment of CRC, which may improve the efficacy of existing therapies and contribute to the discovery of novel therapeutic agents. […] Enhanced Wnt signaling is a key driver of CRC development and progression. […] The Wnt pathway bifurcates into canonical and non-canonical branches, each with distinct cellular mechanisms and roles. […] The PI3K/Akt signaling axis exhibits pronounced activation in CRC, presenting a strategic target for interventions aimed at achieving clinical remission.
#15 Colorectal cancer – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Colorectal_cancer
Colorectal cancer is a disease originating from the epithelial cells lining the colon or rectum of the gastrointestinal tract, most frequently as a result of genetic mutations in the Wnt signaling pathway that increases signaling activity. The Wnt signaling pathway normally plays an important role for normal function of these cells including maintaining this lining. Mutations can be inherited or acquired, and most probably occur in the intestinal crypt stem cell. The most commonly mutated gene in all colorectal cancer is the APC gene, which produces the APC protein. The APC protein prevents the accumulation of -catenin protein. Without APC, -catenin accumulates to high levels and translocates (moves) into the nucleus, binds to DNA, and activates the transcription of proto-oncogenes. These genes are normally important for stem cell renewal and differentiation, but when inappropriately expressed at high levels, they can cause cancer. While APC is mutated in most colon cancers, some cancers have increased -catenin because of mutations in -catenin (CTNNB1) that block its breakdown, or have mutations in other genes with function similar to APC such as AXIN1, AXIN2, TCF7L2, or NKD1.
#16 Signaling pathways involved in colorectal cancer: pathogenesis and targeted therapy | Signal Transduction and Targeted Therapy
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01953-7
CRC is driven by the dysregulation of several key signaling pathways that collectively contribute to the hallmark capabilities acquired during tumorigenesis. In addition to the frequently implicated Wnt/-catenin signaling axis, the MAPK/ERK pathway emerges as a pivotal route for signal transduction that influences cellular proliferation and differentiation. […] The PI3K/AKT/mTOR cascade is another central signaling network that, when aberrant, leads to enhanced cellular growth, survival, and metabolism, thus providing a proliferative advantage to cancer cells. […] The TGF- pathway, with its multifaceted roles in cell growth and differentiation, exhibits a context-dependent function in CRC. It serves as a tumor suppressor in early neoplastic events but can pivotally switch to promote epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and metastasis in later stages of the disease.
#17 Colorectal cancer – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Colorectal_cancer
Approximately 70% of all human genes are expressed in colorectal cancer, with just over 1% having increased expression in colorectal cancer compared to other forms of cancer. Some genes are oncogenes: they are overexpressed in colorectal cancer. For example, genes encoding the proteins KRAS, RAF, and PI3K, which normally stimulate the cell to divide in response to growth factors, can acquire mutations that result in over-activation of cell proliferation. The chronological order of mutations is sometimes important. If a previous APC mutation occurred, a primary KRAS mutation often progresses to cancer rather than a self-limiting hyperplastic or borderline lesion. PTEN, a tumor suppressor, normally inhibits PI3K, but can sometimes become mutated and deactivated. […] Comprehensive, genome-scale analysis has revealed that colorectal carcinomas can be categorized into hypermutated and non-hypermutated tumor types. In addition to the oncogenic and inactivating mutations described for the genes above, non-hypermutated samples also contain mutated CTNNB1, FAM123B, SOX9, ATM, and ARID1A. Progressing through a distinct set of genetic events, hypermutated tumors display mutated forms of ACVR2A, TGFBR2, MSH3, MSH6, SLC9A9, TCF7L2, and BRAF. The common theme among these genes, across both tumor types, is their involvement in Wnt and TGF- signaling pathways, which results in increased activity of MYC, a central player in colorectal cancer.
#18 Signaling pathways involved in colorectal cancer: pathogenesis and targeted therapy | Signal Transduction and Targeted Therapy
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01953-7
The relationship between this pathway and glucose metabolism in CRC is particularly noteworthy. […] The oncogenic potential of PI3K/Akt extends to the phosphorylation of MDM2 at Ser186, which in turn mediates the ubiquitination and degradation of the tumor suppressor p53, a pivotal factor in the cellular response to genotoxic stress, thus promoting cell survival over apoptosis. […] The interaction between Fas and its ligand activates the caspase cascade through the Fas-associated death domain, leading to apoptosis. […] In summary, our review captures the dynamic interplay between aberrant signaling in CRC pathogenesis and the concerted efforts to counteract these changes through targeted therapeutic strategies, ultimately aiming to pave the way for improved prognosis and personalized treatment modalities in colorectal cancer.
#19 Molecular Pathogenesis and Classification of Colorectal Carcinoma
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7469945/
TP53 is also known as the gatekeeper of the genome and is a pivotal mutation in a multitude of cancers including colon cancer. […] Mutations in the Phosphatase and Tensin homolog (PTEN) gene are linked with CRC in the young (50 years). […] TGF is a signaling molecule that regulates inhibition of cellular proliferation and induction of apoptosis. […] Inflammatory bowel disease poses a high risk of dysplasia and invasive CRC at an earlier age. […] Over the years, there has been convincing evidence that right and left sided malignancies behave as two clinically disparate entities. […] At a molecular level, right sided colon cancers (RCRC) are more frequently associated with high microsatellite instability, mismatch repair deficiency, CpG island methylation, and BRAF mutations. […] Left sided colon/rectal cancers (LCRC) more frequently emanate from the chromosomal instability pathway and harbor TP53, KRAS, PI3KCA, SMAD2 4 and APC mutations.
#20 Colorectal cancer – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Colorectal_cancer
Beyond the defects in the Wnt signaling pathway, other mutations must occur for the cell to become cancerous. The p53 protein, produced by the TP53 gene, normally monitors cell division and induces their programmed death if they have Wnt pathway defects. Eventually, a cell line acquires a mutation in the TP53 gene and transforms the tissue from a benign epithelial tumor into an invasive epithelial cell cancer. Sometimes the gene encoding p53 is not mutated, but another protective protein named BAX is mutated instead. […] Other proteins responsible for programmed cell death that are commonly deactivated in colorectal cancers are TGF- and DCC (Deleted in Colorectal Cancer). TGF- has a deactivating mutation in at least half of colorectal cancers. Sometimes TGF- is not deactivated, but a downstream protein named SMAD is deactivated.
#21 CNIO researchers discover a molecular mechanism that initiates colon cancer – CNIO
https://www.cnio.es/en/news/cnio-researchers-discover-a-molecular-mechanism-that-initiates-colon-cancer/
A study led by CNIO researcher Nabil Djouder finds that the shortage of the p53 protein in animal models triggers colorectal tumours […] A recent study published in Nature Communications describes a new molecular mechanism involved in the formation of colorectal tumours, which favours their progression towards more aggressive forms. […] In research with mouse models, the authors observed that a protein, called p53, began to degrade to decrease its presence in the early stages of tumour formation. This led to the emergence and development of cancer. […] The finding that p53 degradation initiates the tumour process in colon cancer is completely new. […] This study has found that the shortage of p53 favours tumour formation due to uncontrolled cell proliferation and also makes it easier for tumour cells to accumulate other mutations which jointly drive progression to more aggressive tumours.
#22
https://www.alliedacademies.org/articles/pathogenesis-of-colorectal-cancer-17691.html
Ostatecznie linia komÃ³rkowa uzyskuje mutacjÄ w genie TP53 i przeksztaÅca tkankÄ z Åagodnego guza nabÅonkowego w inwazyjny nowotwÃ³r komÃ³rek nabÅonkowych. […] RÃ³Å¼ne biaÅka odpowiedzialne za zaprogramowanÄ ÅmierÄ komÃ³rkowÄ, ktÃ³re sÄ zazwyczaj dezaktywowane w nowotworach jelita grubego, to TGF-Î² i DCC (zdezaktywowany w raku jelita grubego). […] TGF-Î² ma dezaktywujÄcÄ mutacjÄ w zasadzie w 50% nowotworÃ³w jelita grubego. […] OkoÅo 70% wszystkich ludzkich genÃ³w jest wyraÅ¼anych w raku jelita grubego, z nieco ponad 1% majÄcych zwiÄkszone wyraÅ¼enie w raku jelita grubego w porÃ³wnaniu z innymi typami nowotworÃ³w. […] NiektÃ³re geny sÄ onkogenami: sÄ nadmiernie wyraÅ¼ane w raku jelita grubego. […] Na przykÅad geny kodujÄce biaÅka KRAS, RAF i PI3K, ktÃ³re zazwyczaj stymulujÄ komÃ³rkÄ do podziaÅu w odpowiedzi na czynniki wzrostu, mogÄ uzyskaÄ mutacje, ktÃ³re prowadzÄ do nadmiernej aktywacji proliferacji komÃ³rkowej.
#23 Colorectal Cancer Pathogenesis | Encyclopedia MDPI
https://encyclopedia.pub/entry/15017
Another important risk factor for CRC may be considered the gut microbiota disruption. […] Dysbiosis or imbalance of gut microbiota may cause chronic inflammation, which is recognized as one of the prime causes of CRC. […] Patients diagnosed with long-standing ulcerative colitis and Crohnâs disease have an elevated risk of developing CRC. […] The fermented fibers produce butyrate, which further induces tumor cell and T-cell apoptosis, which represents the source of colonic inflammation.
#24 New mechanism underlying colorectal cancer reveals a crucial role for intestinal microbes
https://medicalxpress.com/news/2020-06-mechanism-underlying-colorectal-cancer-reveals.html
Zeb2 destabilizes the integrity of the intestinal barrier which allows bacteria to infiltrate the tissue and provoke inflammatory reactions. This causes an abnormal proliferation of epithelial cells which ultimately leads to the development of malignant intestinal tumors. […] Prof. Geert Berx (CRIG/UGent) states, „We study the molecular mechanisms that regulate tissue invasion and metastasis in various types of cancer. […] This study demonstrates that Zeb2 reprograms the epithelial cells of the intestinal wall, which allows bacteria to pass and cause inflammation that can lead to tumor development.” […] Prof. Lars Vereecke (VIB-UGent Center for Inflammation Research/CRIG) says, „There is increasing evidence that the microbes in our gut play a central role in human health and disease.
#25 The inflammatory pathogenesis of colorectal cancer | Nature Reviews Immunology
https://www.nature.com/articles/s41577-021-00534-x
The mutational landscape of colorectal cancer (CRC) does not enable predictions to be made about the survival of patients or their response to therapy. Instead, studying the polarization and activation profiles of immune cells and stromal cells in the tumour microenvironment has been shown to be more informative, thus making CRC a prototypical example of the importance of an inflammatory microenvironment for tumorigenesis. […] Here, we review our current understanding of how colon cancer cells interact with their microenvironment, comprised of immune cells, stromal cells and the intestinal microbiome, to suppress or escape immune responses and how inflammatory processes shape the immune pathogenesis of CRC. […] This study shows the link between activation of WNT signalling, intestinal barrier defects and the induction of inflammation.
#26 Early-Life Exposure to Certain Bacteria May Impact Early-Onset Colorectal Cancer Incidence – Clinical Advisor
https://www.clinicaladvisor.com/news/exposure-to-certain-bacteria-impact-early-onset-colorectal-cancer/
Early-life mutagenic exposure to colibactin-producing bacteria may be associated with the increased incidence of early-onset colorectal cancer, with variations in colorectal cancer mutational processes seen based on geography and age, according to a study published in Nature. […] Countries with higher colorectal cancer incidence rates had higher mutation loads in signatures SBS88 and ID18, which are caused by the bacteria-produced mutagen colibactin. […] In early-onset cancers, SBS88 and ID18 were also enriched and were 3.3 times more common in individuals diagnosed before age 40 years versus those older than 70 years; they were also imprinted early during colorectal cancer development. […] There was a link seen for colibactin exposure with APC driver mutations; in colibactin-positive cases, ID18 was responsible for about 25 percent of APC driver indels. […] One of the most interesting and striking findings was how frequently colibactin-related mutations appeared in the early-onset cases.
#27 Colorectal Cancer Pathogenesis | Encyclopedia MDPI
https://encyclopedia.pub/entry/15017
A link between insulin resistance (IR), hyperinsulinemia and cancer, and changes in the expression of insulin receptors and insulin growth factor (IGF) system, including IGF-I, IGF-II, has been observed. […] Therefore, an IGF-I serum level within the upper part of the normal range has been associated with an increased risk of cancer development. […] The adipose tissue can produce pro-inflammatory cytokines (Interleukins-ILs, IL-8, IL-6, and IL-2), enzymes (lactate dehydrogenase-LDH) and tumor necrosis factor alpha (TNF-Î±). […] The lipid peroxidation process leads to 4-hydroxynonenal (4-HNE) formation, an active compound that upregulates prostaglandin E2, which is directly correlated with an increased risk of CRC development. […] During cancer development, TNF-Î± is involved in cellular transformation, promotion, survival, proliferation, invasion, angiogenesis, and metastasis.
#28 Colorectal cancer – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Colorectal_cancer
Field defects are important in the progression of colon cancer. The term „field cancerization” was first used in 1953 to describe an area or „field” of epithelium that has been preconditioned (by what were largely unknown processes at the time) to predispose it towards the development of cancer. Since then, the terms „field cancerization”, „field carcinogenesis”, „field defect”, and „field effect” have been used to describe pre-malignant or pre-neoplastic tissue in which new cancers are likely to arise. […] Epigenetic alterations are much more frequent in colon cancer than genetic (mutational) alterations. Epigenetic alterations, distinct from mutations, change the protein expression of genes without changing the DNA sequence. One frequent type of epigenetic alteration in colorectal cancers is changed expression levels of particular microRNAs. microRNAs (miRNAs) are small RNAs that bind the 3 untranslated regions of their target messenger RNAs and cause suppression of protein translation. Down-regulation or up-regulation of microRNAs are epigenetic alterations since their altered regulation of messenger RNAs does not directly involve changing the DNA sequence. microRNAs are important epigenetic factors in colorectal cancer, with 164 microRNAs significantly altered in colorectal cancers. miRNAs have an average of 300 target genes per miRNA. About 60% of human protein-coding genes appear to be under the epigenetic control of miRNAs. As an example, miRNA-143 is downregulated in 88% of colorectal colon cancers and down-regulation of miRNA-143 causes up-regulation of protein expression of its target oncogene KRAS as well as its target DNA methylating protein DNMT3A.
#29 Colorectal cancer – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Colorectal_cancer
Epigenetic reductions of DNA repair enzyme expression may likely lead to the genomic and epigenomic instability characteristic of cancer. As summarized in the articles Carcinogenesis and Neoplasm, for sporadic cancers in general, a deficiency in DNA repair is occasionally due to a mutation in a DNA repair gene, but is much more frequently due to epigenetic alterations that reduce or silence expression of DNA repair genes. […] Epigenetic alterations involved in the development of colorectal cancer may affect a person’s response to chemotherapy.
#30 Childhood Toxin Exposure May Lead To Colorectal Cancer In Younger People | IFLScience
https://www.iflscience.com/childhood-exposure-to-a-specific-toxin-may-lead-to-colorectal-cancer-in-younger-people-78969
Colorectal cancer is on the rise among people under 50 in at least 27 countries. The number of cases has doubled every decade for the last 20 years and could become the leading cause of cancer-related death among young adults by 2030. Researchers have found a potentially crucial mechanism that could explain the increase: a toxin produced by a bacterium. […] The toxin is known as colibactin. It is produced by certain strains of Escherichia coli that reside in the colon and rectum, and it has the capability of altering DNA. Exposure to colibactin during early childhood imprints specific genetic changes that may increase the risk of colorectal cancer before the age of 50. […] The specific mutations created by this toxin were undeniable, and those mutations were 3.3 times more common in early-onset cases (specifically under 40) than above 70. The mutations were also more common in the countries with higher early-onset cases. […] One of the most interesting and striking findings was how frequently colibactin-related mutations appeared in the early-onset cases.
#31 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/news/20210825/Researchers-identify-mechanism-for-formation-of-rare-colorectal-cancer-subtype.aspx
Researchers from Rutgers Cancer Institute of New Jersey, the state’s only National Cancer Institute-designated Comprehensive Cancer Center, recently discovered a mechanism to explain what drives the formation of mucinous colorectal adenocarcinoma (MAC), a rare subtype of colorectal cancer (CRC), and has also identified the genes responsible for the regulation of this mechanism. […] What drives the formation of MAC tumors is currently unknown and underexplored. […] Using mouse models, investigators in this study demonstrated that loss of a tumor suppressor protein known as FILIP1L induces colonic epithelial hyperplasia and mucin secretion. […] The authors note these findings strongly implicate FILIP1L as an essential regulator of MAC tumor development. […] Elucidating the driver behind the development of mucinous colorectal adenocarcinoma gives researchers the ability to explore ways to target this mechanism and develop much needed therapeutics for this particular patient population.
#32 CNIO researchers discover a molecular mechanism that initiates colon cancer – CNIO
https://www.cnio.es/en/news/cnio-researchers-discover-a-molecular-mechanism-that-initiates-colon-cancer/
Furthermore, the CNIO group has identified an unprecedented mechanism in the regulation of p53 levels. It is a protein called URI, which is known for its expression in other types of cancer. This study shows that p53 decreases when URI levels increase in cells. […] URI levels start to rise very early on, leading to the formation of the adenoma, an aberrant growth that is not yet a cancer, but it is at the stage when p53 starts to be degraded. […] If we focus on investigating the molecular mechanisms that cause p53 degradation, including the increase in URI, in the future, we may be able to intervene in the early stages of cancer and prevent its progression to more aggressive forms of the disease. […] Furthermore, the published work demonstrates that URI expression is regulated by MYC, an oncogene that plays a crucial role in the initiation of colon cancer due to its involvement in cell proliferation and the regulation of other key cancer genes. MYC activates URI expression, which degrades p53 and favours the initiation of the tumour process.