Pierwotne stwardnienie boczne
Etiologia i przyczyny
Pierwotne stwardnienie boczne (PLS) to rzadka choroba neurodegeneracyjna charakteryzująca się selektywnym uszkodzeniem górnych neuronów ruchowych, prowadzącym do postępującego osłabienia mięśni, spastyczności i zaburzeń koordynacji ruchowej. Etiologia PLS jest heterogenna i obejmuje dwie główne formy: sporadyczną postać dorosłych, rozwijającą się zwykle między 40 a 60 rokiem życia, oraz dziedziczną postać młodzieńczą związaną z mutacjami w genie ALS2 (autosomalnie recesywna). W badaniu genetycznym 139 pacjentów z PLS wykazano obecność patogennych wariantów genów związanych z ALS-FTD (C9Orf72, TBK1), HSP (SPAST, SPG7) oraz genów nakładających się na ALS-HSP-Charcot-Marie-Tooth (NEFL, SPG11) u 7% pacjentów, co sugeruje istotny udział czynników genetycznych w patogenezie choroby. Czynniki środowiskowe, takie jak ekspozycja na neurotoksyny, infekcje wirusowe, urazy fizyczne, wstrząsy elektryczne oraz palenie tytoniu, również mogą modulować ryzyko rozwoju PLS.
Etiologia pierwotnego stwardnienia bocznego
Pierwotne stwardnienie boczne (ang. Primary Lateral Sclerosis, PLS) to rzadka choroba neurodegeneracyjna, charakteryzująca się selektywnym uszkodzeniem górnych neuronów ruchowych, co prowadzi do postępującego osłabienia mięśni, spastyczności i zaburzeń koordynacji ruchowej.12 W tej jednostce chorobowej dochodzi do powolnego zaniku i dysfunkcji neuronów ruchowych w korze mózgu, które kontrolują ruchy dowolne – są to tak zwane górne neurony ruchowe.34
Etiologia PLS nie została w pełni wyjaśniona, a przyczyny schorzenia różnią się w zależności od postaci choroby. Możemy wyróżnić dwie główne formy PLS: postać dorosłych (sporadyczną) oraz postać młodzieńczą (dziedziczną).56
Postać dorosła PLS
Pierwotne stwardnienie boczne u dorosłych jest najczęściej chorobą sporadyczną, której dokładna przyczyna pozostaje nieznana.78 W większości przypadków nie jest to choroba dziedziczna, a jej początek nie ma jednoznacznie określonej przyczyny.9 Choroba ta zwykle rozwija się u osób między 40 a 60 rokiem życia.1011
Chociaż PLS tradycyjnie uważane jest za chorobę sporadyczną, niedawne badania genetyczne sugerują możliwy udział czynników genetycznych w jej patogenezie. W największym do tej pory badaniu genetycznym obejmującym 139 pacjentów z PLS, zidentyfikowano prawdopodobnie patogenne lub patogenne warianty genów związanych z ALS-FTD (C9Orf72; TBK1), HSP (SPAST; SPG7) oraz w genach związanych z nakładaniem się ALS-HSP-Charcot-Marie-Tooth (NEFL; SPG11) u 7% badanej grupy.1213 Wyniki te podkreślają możliwy istotny udział genetyki w diagnostyce PLS.
Aktualnie uważa się, że etiologia PLS u dorosłych może być związana z interakcją czynników genetycznych i środowiskowych.1415 Wśród potencjalnych czynników środowiskowych wymienia się:
- Narażenie na substancje neurotoksyczne (pestycydy, metale ciężkie)16
- Infekcje wirusowe17
- Urazy fizyczne18
- Wstrząsy elektryczne19
- Palenie tytoniu (szczególnie u mężczyzn)20
Warto zaznaczyć, że u niektórych pacjentów spełniających kliniczne kryteria PLS stwierdzono w badaniach patologicznych obecność ciałek Lewy’ego, co sugeruje, że więcej niż jeden proces patologiczny może być odpowiedzialny za kliniczną prezentację choroby.21
Postać młodzieńcza PLS
W przeciwieństwie do postaci dorosłej, młodzieńcze pierwotne stwardnienie boczne ma dobrze udokumentowane podłoże genetyczne. Jest to choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie, spowodowana mutacjami w genie ALS2.2223
Gen ALS2 dostarcza instrukcji do tworzenia białka zwanego alsiną, które jest obecne w komórkach neuronów ruchowych.24 Chociaż dokładna funkcja alsiny nie jest w pełni poznana, wiadomo, że mutacje w genie ALS2 powodują, że białko to staje się niestabilne i szybko ulega degradacji lub nie może prawidłowo funkcjonować.25
Mechanizm, w którym uszkodzona alsina prowadzi do rozwoju młodzieńczego PLS, nie jest w pełni wyjaśniony. Jednak uważa się, że jednym z mechanizmów dysfunkcji górnych neuronów ruchowych są problemy z wewnątrzkomórkowym transportem, spowodowane brakiem ekspresji alsiny.26 Ta dysfunkcja białka alsiny prowadzi do zaburzenia normalnej funkcji mięśni i rozwoju objawów charakterystycznych dla PLS.27
Oprócz mutacji w genie ALS2, z młodzieńczą postacią PLS związane są również mutacje w genie ERLIN2, który jest komponentem tratwy lipidowej siateczki śródplazmatycznej.28
Ponieważ jest to choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie, oboje rodziców musi być nosicielami zmutowanego genu, aby przekazać go dziecku, nawet jeśli sami nie mają objawów choroby.2930
Procesy patofizjologiczne w PLS
Niezależnie od przyczyny, PLS charakteryzuje się specyficznymi zmianami patofizjologicznymi w ośrodkowym układzie nerwowym. Główne cechy patologiczne obejmują:
- Rozlany zanik mózgu31
- Utratę neuronów piramidowych w piątej warstwie zakrętu przedśrodkowego3233
- Zwyrodnienie istoty białej związanej ze szlakiem korowo-rdzeniowym34
- Względne oszczędzenie dolnych neuronów ruchowych35
W PLS dochodzi do zwyrodnienia zstępujących dróg korowo-rdzeniowych, chociaż dokładne mechanizmy molekularne i komórkowe tego procesu pozostają niejasne.36 Degeneracja ta prowadzi do zaburzeń przekazywania impulsów nerwowych do dolnych neuronów ruchowych i mięśni, co skutkuje osłabieniem mięśni i spastycznością.37
Niedawne badania autopsyjne siedmiu przypadków spełniających kryteria konsensusu z 2020 roku dla PLS wykazały obecność inkluzji cytoplazmatycznych TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) w neuronach kory ruchowej pierwotnej.3839 Liczba inkluzji cytoplazmatycznych w neuronach dolnych neuronów ruchowych w przypadkach PLS oszacowano na mniej niż 1%, w porównaniu do średnio około 20% komórek wykazujących inkluzje w przypadkach ALS.40 Obecność patologii TDP-43 w PLS wskazuje, że PLS i ALS są blisko powiązanymi schorzeniami.41
PLS a inne choroby neurodegeneracyjne
Istnieje znaczne nakładanie się kliniczne między PLS a innymi chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak dziedziczne parapareza spastyczna (HSP) czy tauopatie glejowe globularne.42 Trwa debata, czy klinicznie rozpoznane PLS można uznać za chorobę będącą częścią spektrum ALS, czy raczej za zespół obejmujący różne choroby neurodegeneracyjne.43
Niedawne badania sugerują, że klinicznie zdefiniowane PLS jest zespołem obejmującym różne choroby neurodegeneracyjne.44 W przypadkach PLS z nietypowymi cechami, należy rozważyć wykorzystanie biomarkerów specyficznych dla amyloidu. Ponadto, ponieważ mutacje de novo lub autosomalnie recesywne mogą powodować zespół podobny do PLS, badania przesiewowe genów zaangażowanych w choroby neurodegeneracyjne powinny prawdopodobnie być częścią diagnostyki pacjentów z PLS, nawet przy braku wywiadu rodzinnego.45
Ważne jest również, że pierwotne stwardnienie boczne może w niektórych przypadkach progresować do stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), gdy dołączają się objawy uszkodzenia dolnych neuronów ruchowych.4647
Rzadkie przyczyny PLS
Oprócz głównych przyczyn PLS, opisano również rzadkie przypadki tego schorzenia, które mogą mieć odmienną etiologię:
- Zespół paraneoplastyczny – opisano kilka przypadków PLS występujących jako zespół paraneoplastyczny, wtórny do raka piersi48
- Rodzinne występowanie PLS – opisano jedną rodzinę z trzema dotkniętymi braćmi z PLS49
- Mutacje w genie SYNE2 – zidentyfikowano przewidywaną patogenną mutację w tym genie50
- Warianty genu SPG7 – zostały powiązane z prezentacją podobną do PLS w kilku badaniach51
- Warianty genu TBK1 – zgłoszono w rodzinie z PLS52
- Mutacje presenilin-1 – mogą być przyczyną zespołu podobnego do PLS53
Konkluzje
Etiologia pierwotnego stwardnienia bocznego pozostaje w dużej mierze niewyjaśniona, szczególnie w odniesieniu do postaci dorosłej. Podczas gdy młodzieńcza postać PLS ma dobrze udokumentowane podłoże genetyczne związane z mutacjami w genie ALS2, większość przypadków PLS u dorosłych wydaje się być sporadyczna, bez wyraźnej przyczyny genetycznej.54
Coraz więcej dowodów sugeruje jednak, że czynniki genetyczne mogą odgrywać większą rolę w rozwoju PLS niż pierwotnie sądzono, a choroba może być wynikiem interakcji między predyspozycją genetyczną a czynnikami środowiskowymi.55
Trwające badania nad przyczynami PLS, w tym analizy genetyczne i badania patologiczne, mogą przyczynić się do lepszego zrozumienia tej choroby i rozwoju skuteczniejszych metod diagnostycznych i terapeutycznych. Obecnie diagnostyka PLS opiera się głównie na rozpoznawaniu charakterystycznych cech klinicznych i wykluczaniu innych potencjalnych przyczyn, co podkreśla potrzebę dalszych badań nad biomarkerami specyficznymi dla tej choroby.56
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.