Pierwotne stwardnienie boczne – Patofizjologia i mechanizm

Pierwotne stwardnienie boczne
Patofizjologia i mechanizm

Pierwotne stwardnienie boczne (PLS) to rzadkie schorzenie neurodegeneracyjne charakteryzujące się selektywną degeneracją górnych neuronów ruchowych (UMN) przy zachowaniu dolnych neuronów ruchowych (LMN). Patofizjologia PLS obejmuje dysfunkcję dróg korowo-rdzeniowych i korowo-opuszkowych, z histopatologiczną utratą neuronów piramidowych w piątej warstwie zakrętu przedruchowego oraz rozlaną atrofią mózgu. Mutacje w genie ALS2, kodującym białko alsin, prowadzą do zaburzeń transportu wewnątrzkomórkowego i defektów ultrastrukturalnych w aparacie Golgiego i mitochondriach, co skutkuje upośledzeniem metabolizmu energetycznego i potranslacyjnej modyfikacji białek. Patologia TDP-43, obecna zarówno w PLS, jak i ALS, wykazuje znacznie mniejszą liczbę inkluzji cytoplazmatycznych w dolnych neuronach ruchowych w PLS (<1%) w porównaniu do ALS (~20%), co może tłumaczyć różnice kliniczne i rokowanie między tymi chorobami. W badaniu genetycznym 139 pacjentów z PLS wykryto patogenne warianty genów związanych z ALS-FTD, HSP i innymi zespołami w 7% przypadków, co podkreśla znaczenie genetyki w diagnostyce PLS.

Patogeneza Pierwotnego Stwardnienia Bocznego

Dysfunkcja dróg korowo-rdzeniowych
Mechanizmy komórkowe i molekularne
Rola białka TDP-43
Podłoże genetyczne

Mechanizmy patogenezy PLS w porównaniu z ALS

Różnice w procesach patologicznych
Mechanizmy uszkodzenia neuronów
Zaangażowanie innych struktur mózgu

Genetyczne aspekty PLS

Mutacje genu ALS2
Inne warianty genetyczne

Nowe perspektywy badawcze

Potrzeba badań translacyjnych
Nowe strategie obrazowania
Współpraca międzynarodowa
Kolejne rozdziały

Patogeneza Pierwotnego Stwardnienia Bocznego

Pierwotne stwardnienie boczne (PLS) jest rzadkim schorzeniem neurodegeneracyjnym, charakteryzującym się selektywnym uszkodzeniem górnych neuronów ruchowych (UMN), przy zachowaniu dolnych neuronów ruchowych (LMN). Chociaż dokładne mechanizmy molekularne i komórkowe odpowiedzialne za tę chorobę pozostają w dużej mierze niewyjaśnione, badania naukowe pozwoliły zidentyfikować pewne procesy patofizjologiczne związane z jej rozwojem.¹²

Dysfunkcja dróg korowo-rdzeniowych

Pierwotne stwardnienie boczne jest spowodowane dysfunkcją zstępujących dróg korowo-rdzeniowych. Choroba prowadzi do postępującej degeneracji górnych neuronów ruchowych i dróg korowo-rdzeniowych oraz korowo-opuszkowych. Główne cechy histopatologiczne PLS obejmują rozlaną atrofię mózgu, utratę neuronów piramidowych w piątej warstwie zakrętu przedruchowego, degenerację istoty białej związanej ze szlakiem korowo-rdzeniowym oraz względne oszczędzenie dolnych neuronów ruchowych.¹²

W PLS neurony w mózgu, które kontrolują ruch (górne neurony ruchowe), stopniowo ulegają uszkodzeniu i przestają funkcjonować. W rezultacie neurony te nie są w stanie aktywować neuronów ruchowych w rdzeniu kręgowym, które kontrolują mięśnie dowolne. Ta utrata funkcji powoduje problemy z poruszaniem się, takie jak trudności z równowagą, osłabienie, spowolnione ruchy i niezgrabność, a także problemy z mową i połykaniem.³⁴

Mechanizmy komórkowe i molekularne

Jednym z mechanizmów dysfunkcji górnych neuronów ruchowych są problemy z wewnątrzkomórkowym transportem związane z brakiem ekspresji białka Alsin, kodowanego przez gen ALS2. W modelach mysich, deplecja Alsin prowadziła do dezintegracji neuronów szlaku korowo-rdzeniowego w moście, skrzyżowaniu piramid i rdzeniu kręgowym szyjnym.¹

Gen ALS2 dostarcza instrukcji do tworzenia białka zwanego alsin, które jest obecne w komórkach neuronów ruchowych. Kiedy instrukcje te są zmienione u osoby z PLS, białko alsin staje się niestabilne i nie działa prawidłowo. To z kolei upośledza prawidłową funkcję mięśni. Białko alsin jest obficie obecne w neuronach ruchowych, ale jego funkcja nie jest w pełni zrozumiała. Mutacje w genie ALS2 zmieniają instrukcje dotyczące produkcji alsinu. W rezultacie alsin jest niestabilny i szybko ulega degradacji lub nie może prawidłowo funkcjonować. Nie jest jasne, jak utrata funkcjonalnego białka alsin uszkadza neurony ruchowe i powoduje młodzieńcze pierwotne stwardnienie boczne.⁵⁶

Znaczące ultrastrukturalne defekty w aparacie Golgiego i mitochondriach sugerują problemy z produkcją ATP i metabolizmem energetycznym, a także z potranslacyjną modyfikacją białek i homeostazą lipidów. Te zaburzenia mogą przyczyniać się do zwiększonej podatności górnych neuronów ruchowych na uszkodzenia.²⁷

Rola białka TDP-43

Kluczowa rola białka wiążącego DNA o masie 43 kDa (TDP-43) w patologii chorób neuronu ruchowego została po raz pierwszy opisana przez Neumanna i współpracowników w 2006 roku. Wykazali oni translokację TDP-43 z jądra komórkowego do cytoplazmy (w połączeniu z inkluzjami ubikwityny) w komórkach dotkniętych chorobą.⁸

Badania potwierdziły, że patologia TDP-43 jest wspólna dla PLS i ALS (stwardnienia zanikowego bocznego), ale PLS posiada pewne czynniki ochronne przeciwko degeneracji dolnych neuronów ruchowych. Liczba inkluzji cytoplazmatycznych neuronu (NCI) TDP-43 w dolnych neuronach ruchowych w przypadkach PLS oszacowano na mniej niż 1%, w porównaniu do średnio około 20% komórek wykazujących NCI w przypadkach ALS, w tym tych określanych jako „wczesne ALS”. Podczas gdy częstość występowania NCI TDP-43 w górnych neuronach ruchowych PLS może wyjaśniać związek FTD (otępienia czołowo-skroniowego) z obydwoma zaburzeniami, znacząca różnica w NCI TDP-43 dolnych neuronów ruchowych w przypadkach PLS w porównaniu do ALS sugeruje, że zaburzenia te różnią się stopniem podatności dolnych neuronów ruchowych na uszkodzenia.⁸⁹

Podłoże genetyczne

Wiedza genetyczna dotycząca ALS, HSP (dziedzicznej spastycznej paraplegii) i PLS jest nadal niepełna, a badania trwają. Warto jednak zauważyć, że recesywne mutacje utraty funkcji w genie ALS2 zidentyfikowano w atypowych formach PLS o początku w niemowlęctwie lub młodości, chociaż takie mutacje obserwowano również w HSP.¹¹⁰

W najnowszym i największym badaniu genetycznym przeprowadzonym na 139 pacjentach z PLS, prawdopodobnie patogenne lub patogenne warianty genów związanych z ALS-FTD (C9Orf72; TBK1), HSP (SPAST; SPG7) i nakładaniem się ALS-HSP-Charcot-Marie-Tooth (NEFL; SPG11) znaleziono w 7% kohorty, podkreślając możliwy znaczący wkład genetyki w diagnostykę PLS.¹¹¹²

Niedawno opisano również przypadki pacjentów spełniających kryteria kliniczne dla definitywnego PLS, spowodowane dwiema mutacjami w genie PSEN1 (p.Pro88Leu i p.Leu166Pro), co sugeruje, że klinicznie zdefiniowane PLS jest zespołem obejmującym różne choroby neurodegeneracyjne.¹³

Mechanizmy patogenezy PLS w porównaniu z ALS

Pierwotne stwardnienie boczne (PLS) i stwardnienie zanikowe boczne (ALS) są chorobami neuronu ruchowego, jednak różnią się istotnie pod względem patogenezy i obrazu klinicznego.¹⁴

Różnice w procesach patologicznych

Najbardziej oczywistym wyjaśnieniem jest to, że zespoły PLS i ALS przedstawiają różne podstawowe procesy patogenne. PLS dotyka wyłącznie górnych neuronów ruchowych, podczas gdy ALS wpływa zarówno na górne, jak i dolne neurony ruchowe. Ta różnica w zaangażowaniu neuronalnym jest kluczowa dla zrozumienia odmiennej progresji i rokowania w tych chorobach.¹⁰¹⁵

Degeneracja pierwotnej kory ruchowej i dróg piramidowych jest zawsze obecna w PLS, podczas gdy inne zmiany (takie jak zajęcie kory przedczołowej i skroniowej oraz inkluzje ubikwitynowane) są nieregularne; uszkodzenie dolnych neuronów ruchowych jest dość rzadkie i zazwyczaj łagodne i izolowane.¹⁰

Ostatnie badania pośmiertne wykazały wyraźne różnice między ALS i PLS, a mianowicie rzadkość patologii TDP-43 w przednich rogach rdzenia kręgowego w przypadkach PLS. Wykryto degenerację górnych neuronów ruchowych, z zachowaniem dolnych neuronów ruchowych i mniejszą patologią TDP-43 w siedmiu przypadkach PLS.¹⁶¹⁷

Badania obrazowe również wykazały różnice – PLS charakteryzuje się hiperintensywnością T2 i stopniowym zanikiem ograniczonym do zakrętu przedruchowego i dróg korowo-rdzeniowych w związku z zwyrodnieniem Wallerowskim. PLS ma korzystniejsze rokowanie w porównaniu z ALS. Niektóre badania wykazały, że utrzymująca się izolowana choroba górnego neuronu ruchowego bez objawów dolnego neuronu ruchowego co najmniej 3-4 lata po rozpoznaniu może skutkować normalną długością życia pacjentów.¹⁸

Mechanizmy uszkodzenia neuronów

Eksperci uważają stres oksydacyjny, reaktywne formy tlenu (ROS) i ekscytotoksyczność glutaminianu za główne czynniki przyczyniające się do progresji ALS. Nieograniczone wydzielanie glutaminianu w złączach synaptycznych nadmiernie stymuluje neurony ruchowe odbierające sygnały. Gromadzą się nieprawidłowo wysokie poziomy wapnia, prowadząc do peroksydacji lipidów błonowych, uszkodzenia RNA i DNA, zaburzeń mitochondrialnych i ostatecznie śmierci komórki. Uszkodzenie mitochondrialne produkuje ROS jako produkt uboczny, który reaguje z lipidami, białkami i DNA.¹⁹

W patogenezie ALS wykorzystuje się związek między górnym i dolnym neuronem ruchowym. Jednoczesne zaangażowanie górnych i dolnych neuronów ruchowych odróżnia typowe ALS od atypowych fenotypów ALS i innych chorób neuronu ruchowego. Istnieją trzy główne hipotezy dotyczące początku ALS:

Hipoteza „umierania do przodu”: ALS jest przede wszystkim zaburzeniem górnych neuronów ruchowych, które powoduje zwyrodnienie anterograde poprzez ekscytotoksyczność glutaminianu.¹⁹
Hipoteza „umierania wstecz”: ALS zaczyna się w mięśniach lub w złączu nerwowo-mięśniowym, a szkodliwe czynniki przenoszą się z obwodu do ciała komórkowego aksonu, wywierając szkodliwe skutki.¹⁹
Hipoteza niezależnej degeneracji: zwyrodnienie górnych i dolnych neuronów ruchowych występuje niezależnie.¹⁹

Zaangażowanie innych struktur mózgu

Niedawne badania zakwestionowały klasyczny pogląd, że tylko kora ruchowa i zstępujące drogi korowo-rdzeniowe są dotknięte w PLS, a profil kliniczny i radiologiczny schorzenia został teraz scharakteryzowany przez bardziej niuansowane opisy. Badania wykazały, że PLS nie jest wyłącznie chorobą górnego neuronu ruchowego, która wpływa wyłącznie na pierwotną korę ruchową, ale nieubłaganie postępującą chorobą neurodegeneracyjną z wykrywalnym zajęciem czołowo-skroniowym, podkorowym i móżdżkowym.¹⁶²⁰

Badania obrazowe konsekwentnie podkreślały zwyrodnienie jąder podstawy, a sporadycznie odnotowywano parkinsonizm, niestabilność postawy i zamrożenie. Chociaż podstawową cechą obrazową PLS jest pierwotna kora ruchowa, ciało modzelowate i degeneracja dróg piramidowych, ostatnie badania obrazowe wykazały zmiany czołowo-skroniowe, rozłączenie pnia mózgu-kory, zaangażowanie móżdżku i zwyrodnienie istoty szarej podkorowej.²¹²⁰

Analizy podwzgórza oparte na sieciach neuronowych konwolucyjnych wykazały znaczącą atrofię podwzgórza w PLS w porównaniu ze zdrowymi kontrolami, która nie różniła się znacząco od grupy kontrolnej chorób „klasycznego” ALS. Odkrycie atrofii podwzgórza (o takiej samej wielkości jak w ALS) również w PLS może wskazywać, że ochrona dolnych neuronów ruchowych może być związana z pewnymi czynnikami ochronnymi przed zmianami metabolicznymi, które mogą przyczyniać się do znacznie dłuższego czasu przeżycia w PLS.²²²³

Genetyczne aspekty PLS

Mutacje genu ALS2

Młodzieńcze pierwotne stwardnienie boczne (PLSJ) jest spowodowane przez homozygotyczne mutacje w genie kodującym alsin (ALS2) na chromosomie 2q33. Chociaż pierwotne stwardnienie boczne jest podobne do stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), są one uważane za klinicznie odrębne postępujące paraliżujące schorzenia neurodegeneracyjne.²⁴

U dotkniętych członków kuwejckiej rodziny opisanej przez Lermana-Sagie i wsp. (1996), Hadano i wsp. (2001) zidentyfikowali homozygotyczną mutację w genie ALS2. Yang i wsp. (2001) zidentyfikowali homozygotyczną delecję w genie ALS2 u 3 dotkniętych członków rodziny z Arabii Saudyjskiej o bliskim pokrewieństwie z PLSJ. U dotkniętych członków cypryjskiej rodziny o bliskim pokrewieństwie z młodzieńczym PLS, Mintchev i wsp. (2009) zidentyfikowali homozygotyczną mutację w genie ALS2.²⁴

Kiedy PLS jest spowodowane mutacjami w genie ALS2, jest dziedziczone w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że obie kopie genu w każdej komórce mają mutacje. Rodzice osoby z chorobą autosomalną recesywną noszą po jednej kopii zmutowanego genu, ale zazwyczaj nie wykazują objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby.²⁵

Inne warianty genetyczne

Ostatnie badania wykazały, że pacjenci z fenotypami klinicznymi zgodnymi z PLS mogą nosić (prawdopodobnie) patogenne warianty w genach ALS i/lub HSP. Rodzi to pytanie, czy PLS jest odrębną jednostką chorobową, czy reprezentuje endofenotypy w spektrum różnych chorób, takich jak ALS i HSP?¹⁷

Poza mutacjami w genie ALS2, zidentyfikowano również przewidywaną patogenną mutację w genie SYNE2. Ponadto, w przypadkach PLS-plus z parkinsonizmem, badania genetyczne ujawniły rzadki wariant w genie PSEN2, chociaż wariant ten pozostaje wariantem o niepewnym znaczeniu według najnowszych kryteriów ACMG.¹⁰²⁶

Opisano również czterech pacjentów z dwóch różnych rodzin spełniających kryteria kliniczne dla definitywnego PLS, spowodowanego dwiema mutacjami w PSEN1 (p.Pro88Leu i p.Leu166Pro).¹³

Mimo że obecne kryteria konsensusu (2020) stanowią, że „screening paneli pod kątem patogennych wariantów genetycznych związanych ze spastycznym niedowładem powinien być wykonywany tylko w przypadkach postępujących zespołów górnych neuronów ruchowych ograniczonych do symetrycznego zajęcia kończyn dolnych”, obecna wiedza na temat genetyki HSP i ALS jest szeroko niekompletna.²⁷

Na podstawie wyników i literatury, zaleca się rozważenie analiz genetycznych w diagnostyce PLS. Wydajność diagnostyczna badań genetycznych dla genów HSP i ALS w PLS wynosi 7% na podstawie najnowszych badań. Uważa się, że analizy genetyczne mogą odgrywać rolę w diagnostyce PLS i nie powinny być ograniczone do pacjentów z wyłącznie symetrycznym zajęciem nóg.¹²

Nowe perspektywy badawcze

PLS jest rzadką chorobą neurodegeneracyjną o złożonej patogenezie, która wymaga dalszych badań w celu lepszego zrozumienia mechanizmów molekularnych i komórkowych prowadzących do degeneracji górnych neuronów ruchowych.²⁸

Potrzeba badań translacyjnych

Na podstawie znacznej niepełnosprawności związanej z PLS i przekonujących dowodów radiologicznych dotyczących postępującego charakteru choroby, jasne jest, że badania translacyjne koncentrujące się na rozwoju terapii modyfikujących przebieg choroby są pilnym priorytetem. Obliczeniowe badania neuroobrazowania przyczyniły się do uznania, że PLS nie jest jedynie chorobą górnego neuronu ruchowego, która wpływa wyłącznie na pierwotną korę ruchową, ale nieubłaganie postępującą chorobą neurodegeneracyjną z wykrywalnym zajęciem czołowo-skroniowym, podkorowym i móżdżkowym.²⁰

Istnieje pilna potrzeba lepszego zrozumienia patogenezy tej choroby i jej klasyfikacji, skomplikowanej przez podtypy dzielące wiele objawów odróżnianych bardziej przez wielkość niż unikalność. Bardziej pewna diagnoza i prognoza wzmacnia pacjentów wiedzą, która umożliwia zwiększone uczestnictwo w ich planie leczenia, a także w badaniach klinicznych.²⁹

Nowe strategie obrazowania

Nowsze strategie obrazowania mogą torować drogę do lepszego zrozumienia i diagnozy PLS. Atrofia podwzgórza może być włączona do przyszłych skal opartych na MRI, które zostały niedawno opracowane dla danych DTI i tekstury MRI w PLS.²²²⁸

W przypadkach z asymetrycznym, łagodnym niedowładem i parkinsonizmem, obrazowanie molekularne może mieć znaczną wartość dodaną w różnicowaniu między neurodegeneracyjnymi zespołami parkinsonowskimi a stwardnieniem zanikowym bocznym. PET 18F-FDG również wykazał typowe oznaki choroby neuronu ruchowego, ponieważ stwierdzono łagodny hipometabolizm w lewej korze sensomotorycznej, odpowiadający lokalizacji prawego ramienia w homunculus.³⁰

Współpraca międzynarodowa

Większa współpraca wieloośrodkowa i międzynarodowa będzie prawdopodobnie konieczna do zgromadzenia wystarczająco dużej liczby pacjentów, niezbędnej do identyfikacji markerów diagnostycznych i predykcyjnych istotnych w PLS. Rozwój międzynarodowego rejestru, który obejmuje wszystkich z prawdopodobnym PLS, pozwoli na bardziej precyzyjne określenie patogenezy w odróżnieniu od ALS i przyspieszy rozwój terapeutyczny.²⁹³¹

Badania kliniczne w PLS były jak dotąd ograniczone. Szacunki sugerują, że około 400 obywateli USA ma PLS. Średni pacjent z PLS jest zazwyczaj pozbawiony trwałego sprzętu medycznego, świadczeń z tytułu niepełnosprawności, udogodnień w miejscu pracy i wielu innych. Niestety, wielu w społeczności PLS nie ma neurologów, którzy by to zrobili lub którzy przepisywaliby leki poza wskazaniami lub dokonywali jakichkolwiek dostosowań, ponieważ na papierze jest napisane PLS.³²

Te przeszkody podkreślają pilną potrzebę większej świadomości i badań nad PLS w celu poprawy opieki nad pacjentami i rozwoju skutecznych terapii skierowanych na leżące u podstaw mechanizmy patogenetyczne.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Primary Lateral Sclerosis – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK609096/
PLS is caused by dysfunction of the descending corticospinal tracts, although the precise molecular and cellular mechanisms remain unclear. […] One mechanism of upper motor neuron dysfunction is intracellular trafficking problems due to the lack of expression of Alsin, a protein encoded by ALS2. […] In mouse models, depletion of Alsin led to the disintegration of corticospinal tract neurons in the pons, pyramidal decussation, and cervical spinal cord. […] Genetic knowledge regarding ALS, HSP, and PLS is still incomplete, and research is ongoing.
#1 Primary Lateral Sclerosis | Treatment & Management | Point of Care
https://www.statpearls.com/point-of-care/164562
PLS is caused by dysfunction of the descending corticospinal tracts, although the precise molecular and cellular mechanisms remain unclear. […] One mechanism of upper motor neuron dysfunction is intracellular trafficking problems due to the lack of expression of Alsin, a protein encoded by ALS2. […] Recessive loss-of-function mutations in ALS2 have been seen in atypical forms of PLS, although these have also been seen in HSP. […] Genetic knowledge regarding ALS, HSP, and PLS is still incomplete, and research is ongoing.
#2 Primary Lateral Sclerosis: An Overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10816328/
Primary lateral sclerosis (PLS) is a rare neurodegenerative disorder which causes the selective deterioration of the upper motor neurons (UMNs), sparing the lower motor neuron (LMN) system. […] The main histopathological features of PLS consist of diffuse brain atrophy, the loss of pyramidal neurons in the fifth layer of the precentral gyrus, the degeneration of the white matter associated with cortico-spinal tract, and the relative sparing of lower motor neurons. […] The precise molecular and cellular mechanisms of UMN degeneration in PLS remain mostly unknown. Numerous related cellular defects may result in UMN vulnerability, as demonstrated through several mouse models generated based on PLS-linked genetic variants. […] Significant ultra-structural defects in the Golgi apparatus and mitochondria suggest problems with ATP production and energy metabolism, as well as the post-translational modification of proteins and lipid homeostasis.
#3 Primary lateral sclerosis (PLS) – Symptoms and causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/primary-lateral-sclerosis/symptoms-causes/syc-20353968
Primary lateral sclerosis (PLS) is a type of motor neuron disease. A motor neuron disease affects the nerve cells in the brain that control movement. In PLS, the breakdown of nerve cells causes weakness in the muscles that control the legs, arms and tongue. […] In primary lateral sclerosis, the nerve cells in the brain that control movement slowly break down and stop working. These nerve cells are called upper motor neurons. […] As a result, the nerves are not able to activate the motor neurons in the spinal cord, which control voluntary muscles. This loss causes movement problems. People with PLS may have problems with balance, weakness, slowed movement and clumsiness. PLS also may cause problems with speech and swallowing. […] The cause of PLS that begins in adulthood is not known. In most people, the disease is not inherited. It’s not known why or how it begins.
#4 Primary lateral sclerosis (PLS)
https://www.mymlc.com/health-information/diseases-and-conditions/p/primary-lateral-sclerosis-pls/
Primary lateral sclerosis (PLS) is a type of motor neuron disease that causes the nerve cells in the brain that control movement to fail over time. PLS causes weakness in your voluntary muscles, such as those you use to control your legs, arms and tongue. […] In primary lateral sclerosis, the nerve cells in the brain that control movement (upper motor neurons) slowly break down and fail over time. This makes the nerves unable to activate the motor neurons in the spinal cord, which control voluntary muscles. This loss causes movement problems, such as difficulty with balance, weakness, slowed movement and clumsiness, and problems with speech and swallowing. […] Juvenile PLS is caused by mutations in a gene called ALS2. Although researchers donât understand how this gene causes the disease, they know that the ALS2 gene gives instructions for creating a protein called alsin, which is present in motor neuron cells. When the instructions are changed in someone with juvenile PLS, the protein alsin becomes unstable and doesnât work properly, which in turn impairs normal muscle function.
#5 Primary lateral sclerosis (PLS) – Symptoms and causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/primary-lateral-sclerosis/symptoms-causes/syc-20353968
Juvenile PLS is caused by changes in a gene called ALS2. […] Researchers don’t understand how this gene causes the disease. But they know that the ALS2 gene gives instructions for creating a protein called alsin. Alsin is present in motor neuron cells. When the instructions are changed in someone with juvenile PLS, the protein alsin becomes unstable and doesn’t work properly. This affects the function of the muscle.
#6 Juvenile primary lateral sclerosis: MedlinePlus GeneticsLock
https://medlineplus.gov/genetics/condition/juvenile-primary-lateral-sclerosis/
Juvenile primary lateral sclerosis is a rare disorder characterized by progressive weakness and tightness (spasticity) of muscles in the arms, legs, and face. The features of this disorder are caused by damage to motor neurons, which are specialized nerve cells in the brain and spinal cord that control muscle movement. […] Mutations in the ALS2 gene cause most cases of juvenile primary lateral sclerosis. This gene provides instructions for making a protein called alsin. Alsin is abundant in motor neurons, but its function is not fully understood. Mutations in the ALS2 gene alter the instructions for producing alsin. As a result, alsin is unstable and is quickly broken down, or it cannot function properly. It is unclear how the loss of functional alsin protein damages motor neurons and causes juvenile primary lateral sclerosis.
#7 Primary Lateral Sclerosis: An Overview
https://www.mdpi.com/2077-0383/13/2/578
Primary lateral sclerosis (PLS) is a rare neurodegenerative disorder which causes the selective deterioration of the upper motor neurons (UMNs), sparing the lower motor neuron (LMN) system. […] The main histopathological features of PLS consist of diffuse brain atrophy, the loss of pyramidal neurons in the fifth layer of the precentral gyrus, the degeneration of the white matter associated with cortico-spinal tract, and the relative sparing of lower motor neurons. […] The precise molecular and cellular mechanisms of UMN degeneration in PLS remain mostly unknown. Numerous related cellular defects may result in UMN vulnerability, as demonstrated through several mouse models generated based on PLS-linked genetic variants. […] Significant ultra-structural defects in the Golgi apparatus and mitochondria suggest problems with ATP production and energy metabolism, as well as the post-translational modification of proteins and lipid homeostasis.
#8 Primary Lateral Sclerosis: An Overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10816328/
The crucial role of the transactive response DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43) in the major part of the MND pathology was first reported by Neumann and colleagues in 2006. […] They demonstrated a translocation of TDP-43 from the nuclei to cytoplasm (in association with ubiquitin inclusions) in the cells affected by the disease. […] The authors confirmed the TDP43 pathology is shared by PLS and ALS, but PLS possess some protective factors against LMN degeneration.
#9 Upper Motor Neuron Disorders: Primary Lateral Sclerosis, Upper Motor Neuron Dominant Amyotrophic Lateral Sclerosis, and Hereditary Spastic Paraplegia
https://www.mdpi.com/2076-3425/11/5/611
The number of LMN NCI in the PLS cases was estimated to be less than 1% as compared to an average of approximately 20% of cells demonstrating NCIs in ALS cases, including those designated as âearly ALSâ. […] While the frequency of TDP-43 NCI in the UMN of PLS may explain the association of FTD with both disorders, the significant difference in LMN TDP-43 NCI in the PLS cases as compared to ALS suggests that the disorders differ in their degree of LMN vulnerability.
#10 Primary Lateral Sclerosis: An Overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10816328/
Interestingly, recessive loss-of-function mutations in the ALS2 gene have been identified in atypical forms of PLS with infantile or juvenile onset. […] A predicted pathogenic mutation in the SYNE2 gene was also identified. […] The most obvious explanation is that PLS and ALS syndromes present different underlying pathogenic processes. […] However, the limitations in these studies are the selection of patients mainly classified on the basis of their pathological findings, but with insufficient clinical information to determine if they actually fulfilled the clinical PLS criteria. […] The degeneration of the primary motor cortex and pyramidal tract is always present, while other findings (such as the involvement of the prefrontal and temporal cortices and ubiquitinated inclusions) are inconstant; damage of the LMNs is quite rare and tend to be slight and isolated.
#11 Primary Lateral Sclerosis: An Overview
https://www.mdpi.com/2077-0383/13/2/578
In the most recent and largest genetic study on 139 PLS patients, likely pathogenic or pathogenic variants in genes related to ALS-FTD (C9Orf72; TBK1), HSP (SPAST; SPG7), and the ALS-HSP-Charcot-Marie-Tooth overlap (NEFL; SPG11) were found in 7% of the cohort, remarking upon the possible significant contribution of genetics in the diagnostic work-up of PLS.
#12
https://link.springer.com/article/10.1007/s00415-023-11746-7
Primary lateral sclerosis (PLS) is a motor neuron disease characterised by loss of the upper motor neurons. […] The current diagnostic criteria advise against extensive genetic testing. This recommendation is, however, based on limited data. […] Based on these results and the literature, we advise to consider genetic analyses in the diagnostic work-up for PLS. […] The current consensus criteria (2020) state the following regarding genetic testing Screening of panels for pathogenic genetic variants associated with spastic paraparesis (e.g., SPAST) is warranted in cases of progressive UMN syndromes restricted to symmetrical lower limb involvement. […] The diagnostic yield of genetic testing for HSP and ALS genes in PLS is 7% based on our findings. […] We do believe that based on the results of Mitsumoto et al. and our cohort, genetic analyses could have a role in the diagnostic work-up of PLS and should not be limited to patients with only symmetrical involvement of the legs.
#13 Frontiers | Presenilin-1 Mutations Are a Cause of Primary Lateral Sclerosis-Like Syndrome
https://www.frontiersin.org/journals/molecular-neuroscience/articles/10.3389/fnmol.2021.721047/full
Background and Purpose: Primary lateral sclerosis (PLS) is a progressive upper motor neuron (UMN) disorder. It is debated whether PLS is part of the amyotrophic lateral sclerosis (ALS) spectrum, or a syndrome encompassing different neurodegenerative diseases. Recently, new diagnostic criteria for PLS have been proposed. We describe four patients of two pedigrees, meeting definite PLS criteria and harboring two different mutations in presenilin 1 (PSEN1). […] Conclusion: Clinically defined PLS is a syndrome encompassing different neurodegenerative diseases. The NGS testing should be part of the diagnostic workup in patients with PLS, at least in those with red flags, such as early-onset, cognitive impairment, and/or family history of neurodegenerative diseases. […] We describe four patients of two different pedigrees meeting clinical criteria for definite PLS, caused by two mutations in PSEN1 (p.Pro88Leu and p.Leu166Pro).
#14 PLS vs. ALS: Causes, Symptoms, Treatment, and OutlookHealthline
https://www.healthline.com/health/pls-vs-als
PLS and ALS are two types of motor neuron disease. PLS affects only upper motor neurons and progresses slowly. ALS affects both upper and lower motor neurons and progresses more quickly. […] Itâs still unknown what causes PLS and ALS. In both diseases, motor neurons in the body stop working and begin to die off. This leads to progressive muscle weakness. […] PLS affects only upper motor neurons. Meanwhile, ALS causes both upper and lower motor neuron signs. […] PLS causes degeneration of motor neurons in the brain, with visible changes on brain MRI imaging. […] There are several FDA-approved medications doctors can use to slow the progression of ALS, but not PLS.
#15 Primary lateral sclerosis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Primary_lateral_sclerosis
Primary lateral sclerosis (PLS) is a very rare neuromuscular disease characterized by progressive muscle weakness in the voluntary muscles. PLS belongs to a group of disorders known as motor neuron diseases. Motor neuron diseases develop when the nerve cells that control voluntary muscle movement degenerate and die, causing weakness in the muscles they control. […] PLS only affects upper motor neurons. There is no evidence of the degeneration of spinal motor neurons or muscle wasting (amyotrophy) that occurs in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). […] Researchers do not fully understand what causes PLS, although it is thought it could be due to a combination of environmental and genetic factors. Studies are being done to evaluate the possible causes, although linking causality can be difficult due to the relatively low number of people who are diagnosed with PLS. […] Juvenile PLS may be caused by the ALS2 gene, although this condition is very rare.
#16
https://journals.lww.com/nrronline/fulltext/2024/09000/primary_lateral_sclerosis__more_than_just_an_upper.11.aspx
Primary lateral sclerosis (PLS) has traditionally been regarded as a pure upper motor neuron condition, a view perpetuated by most medical textbooks. […] Recent research has challenged the classical view that only the motor cortex and the descending corticospinal tracts are affected in PLS and the clinical and radiological profile of the condition has now been characterized by more nuanced descriptions. […] Post mortem studies have confirmed distinguishing characteristics between amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and PLS cohorts, namely the scarcity of TAR DNA-binding protein 43 pathology in the spinal anterior horns. […] While the core imaging signature of PLS is associated with primary motor cortex, corpus callosum and pyramidal tract degeneration, recent imaging studies have demonstrated frontotemporal changes, brainstem-cortex disconnection, cerebellar involvement and subcortical grey matter degeneration.
#17
https://link.springer.com/article/10.1007/s00415-023-11746-7
This paper offers an in-depth genetic characterization of the largest PLS cohort to date. Our findings show that patients with clinical phenotypes compatible with PLS may carry (likely) pathogenic variants in ALS and/or HSP genes. This raises the question whether PLS is a distinct disease entity or represents endophenotypes within the spectrum of different diseases such as ALS and HSP? […] Recent post-mortem studies have shown that TDP-43 pathology and degeneration of upper motor neurons, with preservation of lower motor neurons and less TDP-43 pathology in seven PLS cases.
#18 Amyotrophic Lateral Sclerosis and its Mimics/Variants: A Comprehensive Review – Journal of Clinical Imaging Science
https://clinicalimagingscience.org/amyotrophic-lateral-sclerosis-and-its-mimics-variants-a-comprehensive-review/
PLS is classically characterized by dysfunction of the descending corticospinal tracts, resulting in predominantly upper motor disease with degeneration of pyramidal cells in the precentral gyrus, in addition to absence of Betz cells. […] The exact physiological mechanism is still not fully understood; however, it is theorized to be secondary to mutations in the ALS2 gene, which leads to protein instability and absence of normal function. […] PLS is characterized by T2 hyperintensity within the precentral gyrus and adjacent subcortical white matter. […] Advanced imaging also proves useful at times with decreased fractional anisotropy and increased mean diffusivity within the corticospinal tracts and mid corpus callosum. […] In conjunction with the clinical symptoms, PLS shows T2 hyperintensity and gradual atrophy isolated to the precentral gyrus and corticospinal tracts secondary to Wallerian degeneration. […] PLS has a more favorable prognosis compared to ALS. […] Some studies have shown that persistent isolated upper motor disease without lower motor neuron symptoms at least 3-4 years after diagnosis can result in patients having normal lifespans.
#19 Pathogenesis and Presentation of ALS: Examining Reasons for Delayed Diagnosis and Identifying Opportunities for Improvement
https://www.ajmc.com/view/pathogenesis-and-presentation-of-als-examining-reasons-for-delayed-diagnosis-and-identifying-opportunities-for-improvement
Experts consider oxidative stress, reactive oxygen species (ROS), and glutamate excitotoxicity to be the main contributing factors to ALS progression. Unrestricted glutamate secretion at synaptic junctions overstimulates motor neurons receiving signals. Abnormally high calcium levels accumulate, leading to peroxidation of membrane lipids, RNA and DNA damage, mitochondrial disruption, and eventual cell death. Mitochondrial damage produces ROS as a byproduct, which reacts with lipids, proteins, and DNA. […] ALS pathogenesis exploits the relationship between UMN and LMN. Simultaneous involvement of UMN and LMN distinguishes typical ALS from atypical ALS phenotypes and other motor neuron diseases. […] Three major hypotheses discuss ALS onset: Dying forward hypothesis: ALS is primarily a UMN disorder, which causes anterograde degeneration through glutamate excitotoxicity. Dying back hypothesis: ALS begins within the muscles or at the neuromuscular junction and noxious factors transport back from the periphery to the axon cell body to exert harmful effects. Independent degeneration hypothesis: UMN and LMN degeneration occurs independently.
#20
https://journals.lww.com/nrronline/fulltext/2024/09000/primary_lateral_sclerosis__more_than_just_an_upper.11.aspx
Recent case-series suggest that the most affected neuropsychological domains in PLS are language, social cognition, and executive function. […] Imaging studies have consistently highlighted basal ganglia degeneration and there have been sporadic reports of parkinsonism, postural instability, and freezing. […] On the basis of the considerable disability associated with PLS, and the compelling radiological evidence of the progressive nature of the condition, it is clear that translational research focusing on the development of disease-modifying therapies is an urgent priority. […] Computational neuroimaging studies have contributed to the recognition that PLS is not merely an upper motor neuron condition solely affecting the primary motor cortex, but a relentlessly progressive neurodegenerative condition with detectable frontotemporal, subcortical, and cerebellar involvement. […] Once conceptualized as a pure upper-motor-neuron condition, recent studies have led to the reconsideration of PLS as a genuine multi-system condition.
#21
https://journals.lww.com/nrronline/fulltext/2024/09000/primary_lateral_sclerosis__more_than_just_an_upper.11.aspx
The pathognomonic clinical features of PLS such as spasticity, bulbar impairment, and pseudobulbar affect have been complemented by reports of language deficits, memory impairment, and executive dysfunction. […] Longitudinal studies have demonstrated relentlessly progressive multi-focal degeneration and a cerebral disease-burden comparable to ALS. […] Imaging studies have also shown that not only the primary motor cortex is affected, but pre- and supplementary motor regions, cerebellar lobules, and the brainstem also exhibit progressive degenerative change. […] Another misconception is the complete absence of neurophysiological signs of lower motor neuron dysfunction in PLS, as studies have consistently captured some alterations in motor unit morphology and changes in recruitment rate.
#22 Hypothalamic atrophy in primary lateral sclerosis, assessed by convolutional neural network-based automatic segmentation | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-025-85786-6
Primary lateral sclerosis (PLS) is a motor neuron disease (MND) which mainly affects upper motor neurons. […] The purpose of this study was to quantitatively investigate the hypothalamic volume in a group of PLS patients and to compare it with ALS and controls. […] Significant hypothalamic volume reduction was observed in PLS (81873 mm3) when compared to controls (85277 mm3); significant hypothalamic volume reduction was also confirmed in ALS (82384 mm3), in support of previous studies. […] This CNN-based analysis of the hypothalamus volume in PLS demonstrated a significant hypothalamic atrophy in comparison to healthy controls which was not significantly different from a disease control group of `classical` ALS patients. […] Hypothalamic atrophy might thus be included in future MRI-based scores which have recently been developed for DTI and texture MRI data in PLS.
#23 Hypothalamic atrophy in primary lateral sclerosis, assessed by convolutional neural network-based automatic segmentation | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-025-85786-6
In other words, the upper motor neuron phenotype in PLS and the `classical` upper and lower motor neuron phenotype in ALS patients share identical cerebral in vivo presentation of both corticoefferent pathology including the corticospinal tracts and other tract systems and reduced hypothalamic volume. […] The finding of hypothalamic atrophy (of the same magnitude as in ALS) also in PLS might indicate that the protection of the LMN could be associated with some protective factors for metabolic changes which might be a contributor to the much longer survival times in PLS.
#24
https://omim.org/entry/606353
A number sign (#) is used with this entry because of evidence that juvenile primary lateral sclerosis (PLSJ) is caused by homozygous mutation in the gene encoding alsin (ALS2; 606352) on chromosome 2q33. […] Although primary lateral sclerosis is similar to amyotrophic lateral sclerosis (ALS; 105400), they are considered to be clinically distinct progressive paralytic neurodegenerative disorders. PLS is characterized by degeneration of the upper motor neurons and the corticospinal and corticobulbar tracts, whereas ALS is a more severe disorder characterized by degeneration of both the upper and lower motor neurons. […] In affected members of the Kuwaiti family reported by Lerman-Sagie et al. (1996), Hadano et al. (2001) identified a homozygous mutation in the ALS2 gene (606352.0004). […] Yang et al. (2001) identified a homozygous deletion in the ALS2 gene (606353.0002) in 3 affected members of a consanguineous Saudi Arabian family with PLSJ. […] In affected members of a consanguineous Cypriot family with juvenile-onset PLS, Mintchev et al. (2009) identified a homozygous mutation in the ALS2 gene (606353.0013).
#25 Juvenile primary lateral sclerosis: MedlinePlus GeneticsLock
https://medlineplus.gov/genetics/condition/juvenile-primary-lateral-sclerosis/
When caused by mutations in the ALS2 gene, juvenile primary lateral sclerosis is inherited in an autosomal recessive pattern, which means both copies of the gene in each cell have mutations. The parents of an individual with an autosomal recessive condition each carry one copy of the mutated gene, but they typically do not show signs and symptoms of the condition.
#26 Primary lateral sclerosis plus parkinsonism: a case report | BMC Neurology | Full Text
https://bmcneurol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12883-023-03360-x
However, a unifying histopathological picture has not emerged from postmortem studies. […] It is of interest that genetic screening revealed a rare variant in the PSEN2 gene. […] This patients missense variant remains a variant of uncertain significance according to the latest ACMG criteria. […] Additionally, one case report describes the presence of PSEN1 in a patient with both early onset familial Alzheimers disease and confirmed PLS, providing a hint that PSEN genes may contribute to PLS pathogenesis. […] Newer imaging strategies may pave the way for enhanced understanding and diagnosis of PLS. […] There is a critical need for better understanding of the pathogenesis of this disease and its classification, complicated by subtypes sharing many symptoms distinguished more by magnitude than uniqueness.
#27 Primary Lateral Sclerosis: An Overview
https://www.mdpi.com/2077-0383/13/2/578
Interestingly, recessive loss-of-function mutations in the ALS2 gene have been identified in atypical forms of PLS with infantile or juvenile onset. […] The most obvious explanation is that PLS and ALS syndromes present different underlying pathogenic processes. […] However, the limitations in these studies are the selection of patients mainly classified on the basis of their pathological findings, but with insufficient clinical information to determine if they actually fulfilled the clinical PLS criteria. […] The authors confirmed the TDP43 pathology is shared by PLS and ALS, but PLS possess some protective factors against LMN degeneration. […] The current consensus criteria state that the âscreening of panels for pathogenic genetic variants associated with spastic paraparesis should be performed only in cases of progressive UMN syndromes restricted to symmetrical lower limb involvementâ, our current knowledge of HSP and ALS genetics is widely incomplete.
#28 Primary lateral sclerosis plus parkinsonism: a case report | springermedizin.de
https://www.springermedizin.de/primary-lateral-sclerosis-plus-parkinsonism-a-case-report/25975814
The true incidence of overlap syndromes with motor neuron disease and parkinsonism is unknown. […] This shared phenotype was far more common with PLS than other motor neuron disease subtypes, and atypical parkinsonian syndromes predominated with PLS, fitting our case. […] The pathogenesis for PLS and PLS-plus syndromes remains largely elusive. […] However, a unifying histopathological picture has not emerged from postmortem studies. […] It is of interest that genetic screening revealed a rare variant in the PSEN2 gene. […] This patients missense variant remains a variant of uncertain significance according to the latest ACMG criteria. […] Newer imaging strategies may pave the way for enhanced understanding and diagnosis of PLS. […] There is a critical need for better understanding of the pathogenesis of this disease and its classification, complicated by subtypes sharing many symptoms distinguished more by magnitude than uniqueness.
#29 Primary lateral sclerosis plus parkinsonism: a case report | springermedizin.de
https://www.springermedizin.de/primary-lateral-sclerosis-plus-parkinsonism-a-case-report/25975814
More certain diagnosis and prognosis empowers patients with knowledge that enables increased participation in their treatment plan as well as research trials. […] Greater multicenter and international collaboration will likely be necessary to pool large enough patient numbers necessary to identify diagnostic and predictive markers meaningful in PLS.
#30 Distinguishing Primary Lateral Sclerosis from Parkinsonian Syndromes with the Help of Advanced Imaging | Journal of Nuclear Medicine
https://jnm.snmjournals.org/content/62/9/1318
Thalamic, hippocampal, and basal ganglia atrophy, as well as subcortical gray matter degeneration, have been demonstrated in imaging studies of PLS. […] In this case, molecular imaging had a substantial added value to aid in the differential diagnosis between neurodegenerative parkinsonian syndromes and amyotrophic lateral sclerosis. Neurodegenerative parkinsonian syndromes are characterized by a presynaptic dopaminergic deficit. […] 18F-FDG PET also showed typical signs of a motor neuron disease, as a mild hypometabolism in the left sensorimotor cortex was found corresponding to the right arm location of the homunculus. Therefore, advanced brain imaging guided the diagnosis.
#31 Primary lateral sclerosis: consensus diagnostic criteria | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry
https://jnnp.bmj.com/content/91/4/373
Primary lateral sclerosis (PLS) is a neurodegenerative disorder of the adult motor system. Characterised by a slowly progressive upper motor neuron syndrome, the diagnosis is clinical, after exclusion of structural, neurodegenerative and metabolic mimics. […] The clinical imprecision in the diagnosis, along with some uncertainty about overlap with UMN-predominant ALS has become an obstacle to therapeutic development for PLS. […] Developments in neuroimaging, neurophysiology and molecular biology have not diminished the long-standing recognition of PLS as a distinct, clinically-defined syndrome. Its rarity and prolonged survival trajectory have resulted in a degree of neglect in terms of therapeutic trials compared with ALS. […] The development of an international registry that includes all those with probable PLS will allow a more precise delineation of the pathogenesis from ALS, and accelerate therapeutic developments.
#32 My Journey with Primary Lateral Sclerosis (PLS) | Synapticure
https://www.synapticure.com/blog/my-pls-journey
Primary lateral sclerosis is a rare, debilitating neurodegenerative illness that is on the spectrum of motor neuron diseases. […] Current research in PLS has been sparse. […] Estimates suggest roughly 400 U.S. citizens have PLS. […] If this estimate is correct, the reality is that I and many others have upper motor neuron dominant ALS or HSP of which the causative gene is unknown at this time. […] Once a person is diagnosed with probable PLS, there is a waiting period of 4 to 5 years before it is confirmed. […] The average PLS patient is typically denied durable medical equipment, disability benefits, employment accommodations and much more. […] Unfortunately, many in the PLS community dont have neurologists who will do this or who will prescribe drugs off label or make any accommodations whatsoever because on paper it says PLS. […] There are PLS patients who eliminate neurology visits entirely because they receive zero help.