Neuroblastoma
Leczenie
Neuroblastoma jest najczęstszym pozaczaszkowym guzem litym u dzieci, stanowiąc około 10% nowotworów pediatrycznych i odpowiadając za 15% zgonów nowotworowych w tej grupie. Wskaźnik 5-letniego przeżycia poprawił się znacząco między 1975 a 2020 rokiem, osiągając 93% u dzieci poniżej 1 roku życia oraz 83% u dzieci w wieku 1-14 lat. Leczenie opiera się na klasyfikacji ryzyka (niskie, pośrednie, wysokie) uwzględniającej wiek, stadium, histologię, status MYCN, lokalizację guza, poziomy LDH i ferrytyny oraz odpowiedź na terapię. Pacjenci niskiego ryzyka mają 5-letnie przeżycie około 98%, pośredniego 70-90%, a wysokiego ryzyka około 62%. Terapia niskiego ryzyka obejmuje głównie chirurgię, z selektywnym zastosowaniem chemioterapii (karboplatyna, cyklofosfamid, doksorubicyna, etopozyd) i rzadko radioterapii. U niemowląt z małymi, bezobjawowymi guzami nadnerczy możliwa jest obserwacja bez interwencji.
- Neuroblastoma – Terapia
- Leczenie neuroblastomy niskiego ryzyka
- Leczenie neuroblastomy pośredniego ryzyka
- Leczenie neuroblastomy wysokiego ryzyka
- Innowacyjne metody leczenia neuroblastomy
- Leczenie neuroblastomy nawrotowej i opornej
- Opieka wspomagająca i długoterminowa
- Kierunki rozwoju leczenia
- Zindywidualizowane podejście do leczenia
Neuroblastoma – Terapia
Neuroblastoma jest najczęstszym pozaczaszkowym guzem litym wieku dziecięcego, z ponad 650 przypadkami diagnozowanymi rocznie w Stanach Zjednoczonych. Stanowi około 10% wszystkich nowotworów dziecięcych i odpowiada za 15% zgonów spowodowanych nowotworami u dzieci. Istotną poprawę przeżywalności osiągnięto u dzieci i młodzieży z neuroblastomą. Między 1975 a 2020 rokiem wskaźnik pięcioletniego przeżycia wzrósł z 86% do 93% dla dzieci poniżej 1 roku życia i z 34% do 83% dla dzieci w wieku 1-14 lat.1
Stratyfikacja ryzyka w planowaniu leczenia
Leczenie neuroblastomy opiera się na grupach ryzyka, które określają intensywność terapii. Czynniki wpływające na rokowanie i decyzje terapeutyczne obejmują: wiek w momencie diagnozy, stadium choroby, histologię guza, cechy biologiczne (w tym status MYCN), lokalizację pierwotnego guza, odpowiedź na leczenie, poziomy dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i ferrytyny oraz erę leczenia.2 Zespoły interdyscyplinarne analizują te czynniki, aby zakwalifikować pacjentów do grup niskiego, pośredniego lub wysokiego ryzyka.34
Pacjenci z grupy niskiego ryzyka mają zazwyczaj doskonałe rokowanie z ponad 90% wskaźnikiem wyleczenia. Podobnie, pośrednie ryzyko wiąże się z 70-90% szansą na wyleczenie. Natomiast pacjenci z wysokim ryzykiem, mimo intensywnej terapii, osiągają 5-letnie wskaźniki przeżycia na poziomie około 62%.56
Leczenie neuroblastomy niskiego ryzyka
Dla pacjentów z grupy niskiego ryzyka stosowane jest podejście minimalizujące toksyczność przy maksymalizacji skuteczności. Wskaźniki 5-letniego przeżycia wynoszą ogólnie 98% dla tych pacjentów.7 Leczenie może obejmować:
Obserwacja
W niektórych przypadkach neuroblastoma niskiego ryzyka może ustąpić samoistnie bez żadnego leczenia. Obserwacja bez interwencji chirurgicznej lub postawienia diagnozy tkankowej może być bezpieczną opcją u niemowląt z bezobjawową, małą neuroblastomą nadnerczy wykrytą podczas badań przesiewowych lub prenatalnych.8 Dotyczy to szczególnie:
- Niemowląt poniżej 6 miesiąca życia z małymi guzami nadnerczy9
- Niemowląt, które nie mają objawów neuroblastomy10
- Niemowląt poniżej 1 roku życia z korzystną histologią i spełniających inne kryteria niskiego ryzyka11
Leczenie chirurgiczne
Chirurgia jest główną metodą leczenia neuroblastomy niskiego ryzyka. Celem jest całkowite usunięcie guza, co może być wystarczające do wyleczenia bez konieczności dalszej terapii.1213 W 1988 roku Pediatryczna Grupa Onkologiczna (POG) opublikowała prospektywne badanie wykazujące, że pacjenci z zlokalizowaną neuroblastomą leczeni chirurgicznym wycięciem mieli 2-letni wskaźnik przeżycia wolnego od choroby na poziomie 89%.14
Chemioterapia
Chemioterapia jest stosowana wybiórczo w neuroblastomie niskiego ryzyka w następujących przypadkach:
- U dzieci z objawami15
- Gdy guz nadal rośnie i nie może być usunięty chirurgicznie16
- Jako leczenie przed operacją w celu zmniejszenia guza17
Stosowane schematy chemioterapii mogą obejmować kombinację karboplatyny, cyklofosfamidu, doksorubicyny i etopozydu.18
Radioterapia
Radioterapia jest rzadko stosowana w neuroblastomie niskiego ryzyka i zarezerwowana dla niektórych pacjentów, gdy guz powoduje poważne problemy i nie reaguje szybko na chemioterapię lub zabieg chirurgiczny.19 Lekarze starają się unikać radioterapii u małych dzieci z powodu wysokiego ryzyka krótko- i długoterminowych skutków ubocznych.20
Leczenie neuroblastomy pośredniego ryzyka
Dla pacjentów z neuroblastomą pośredniego ryzyka stosuje się zazwyczaj kombinację chemioterapii i chirurgii. Wskaźnik 5-letniego przeżycia dla tych pacjentów wynosi około 95%.21
Chemioterapia
W przypadku neuroblastomy pośredniego ryzyka, chemioterapia jest często podawana przed zabiegiem chirurgicznym, aby zmniejszyć wielkość guza i poprawić szanse na jego całkowite usunięcie.22 Stosowana jest wielolekowa chemioterapia składająca się z doksorubicyny, cyklofosfamidu, pochodnych platyny i etopozydu.23 Liczba cykli chemioterapii zależy od czynników ryzyka klinicznego i biologicznego oraz odpowiedzi na leczenie.24
Leczenie chirurgiczne
Po chemioterapii przeprowadza się zabieg chirurgiczny mający na celu usunięcie guza. Chirurdzy usuwają również komórki nowotworowe, które rozprzestrzeniły się do węzłów chłonnych.25 Celem chemioterapii jest doprowadzenie do co najmniej częściowej odpowiedzi (co najmniej 50% redukcji masy guza) i ustąpienia choroby przerzutowej.26
Leczenie podtrzymujące
Leczenie w fazie podtrzymującej może obejmować terapię przeciwciałami monoklonalnymi (dinutuksymab), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) oraz izotretynoinę.27
Leczenie neuroblastomy wysokiego ryzyka
Neuroblastoma wysokiego ryzyka wymaga intensywnego, multimodalnego podejścia terapeutycznego. Leczenie jest zazwyczaj podzielone na trzy fazy i trwa około 18 miesięcy.2829
Faza indukcji
Celem indukcji jest eliminacja widocznej choroby i osiągnięcie remisji.30 Obejmuje ona:
- Chemioterapię indukcyjną: Stosuje się 5-8 cykli intensywnej chemioterapii, w tym leki alkilujące, pochodne platyny i leki z grupy inhibitorów topoizomerazy.31 Typowe schematy obejmują naprzemienne cykle cisplatyny i etopozydu z winkrystyną, cyklofosfamidem i doksorubicyną.32
- Leczenie chirurgiczne: Przeprowadzane jest zazwyczaj po kilku cyklach chemioterapii, aby usunąć jak największą część guza pierwotnego.33 Takie podejście pozwala na optymalne zmniejszenie guza, potencjalnie minimalizując zachorowalność związaną z operacją.34
Faza konsolidacji
Celem fazy konsolidacji jest wyeliminowanie pozostałych mikroskopijnych ognisk choroby.35 Składa się ona z:
- Wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych: Pacjenci otrzymują wysokie dawki chemioterapii, a następnie przeszczep własnych komórek macierzystych (autologiczny przeszczep komórek macierzystych, ASCT).36 Badanie COG (ANBL0532) wykazało statystycznie istotną poprawę przeżycia wolnego od zdarzeń przy zastosowaniu tandemowych cykli terapii mieloablacyjnej i HSCT w porównaniu z pojedynczym cyklem.37
- Radioterapii: Po ASCT podawane jest 21,6 Gy zewnętrznej wiązki promieniowania na objętość guza pierwotnego przed operacją, a także na wszelkie miejsca utrzymującej się choroby przerzutowej obecne na koniec indukcji.38
Faza podtrzymująca
Celem tej fazy jest zmniejszenie ryzyka nawrotu neuroblastomy.39 Trwa około 6 miesięcy po zakończeniu konsolidacji i obejmuje:
- Kwas retinowy: 13-cis-retinowy kwas (izotretynoina) jest stosowany w celu różnicowania pozostałych komórek nowotworowych.40
- Immunoterapię: Przeciwciało monoklonalne anty-GD2, takie jak dinutuksymab (Unituxin), w połączeniu z cytokinami stymulującymi układ odpornościowy (GM-CSF i IL-2).41 Przełomowe badanie COG ANBL0032 wykazało znaczącą poprawę przeżycia u pacjentów leczonych dinutuksymabem w połączeniu z GM-CSF i IL-2 oraz izotretynoiną w porównaniu do samej izotretynoiny, z 2-letnim przeżyciem wolnym od zdarzeń (EFS) 66% vs 46% i całkowitym przeżyciem (OS) 86% vs 75%.42
Innowacyjne metody leczenia neuroblastomy
Terapia I-131-MIBG
Metaiodobenzylguanidyna (MIBG) to innowacyjna opcja radioterapii, która łączy MIBG (substancję przyciąganą do komórek neuroblastomy) z radioaktywnym jodem (I-131), który niszczy komórki nowotworowe.43 Jest ona stosowana głównie w przypadkach:
Duże badanie wykazało, że 30-40% dzieci z nawrotową neuroblastomą odpowiada na terapię MIBG, co czyni ją jednym z najbardziej aktywnych środków w leczeniu nawrotowej choroby.46 Leczenie jest podawane dożylnie i trwa kilka godzin, ale pacjent pozostaje radioaktywny przez kilka dni, co wymaga specjalnych procedur bezpieczeństwa i izolacji.47
Zaawansowana immunoterapia
Oprócz standardowej immunoterapii przeciwciałami anty-GD2, rozwijane są bardziej zaawansowane podejścia immunoterapeutyczne:
- Bispecyficzne przeciwciała: Łączą naksitamab z drugim przeciwciałem, HuOKT3, tworząc przeciwciało bispecyficzne, które może skuteczniej celować w komórki neuroblastomy.48
- Komórki NK: Badania pokazały, że naturalne komórki zabójcze (NK) dobrze współpracują z naksitamabem w zwalczaniu neuroblastomy.49 Obiecująca terapia celowana dla dzieci i młodzieży łączy komórki NK z innymi immunoterapiami w badaniach klinicznych.50
- Terapia CAR-T: Polega na genetycznej modyfikacji limfocytów T pacjenta, aby wyrażały receptory specyficzne dla komórek neuroblastomy. Te zmodyfikowane komórki T są następnie ponownie podawane pacjentowi w celu celowania i niszczenia komórek nowotworowych.51 W badaniach 63% pacjentów z neuroblastomą, którzy wyczerpali większość innych metod leczenia, odpowiedziało na tę terapię, co oznacza zmniejszenie się guzów.52
- Szczepionki przeciwnowotworowe: Rozwijane są szczepionki mające na celu wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej przeciwko neuroblastomie.53
Terapie celowane
Zaawansowane terapie celowane opierają się na specyficznych zmianach genetycznych występujących w neuroblastomie:
- Inhibitory ALK: Dla neuroblastomy z mutacjami ALK, leki takie jak kryzotynib, lorlatynib i cerytynib są badane w próbach klinicznych.54 Na początku 2023 roku, ważne badanie kliniczne wykazało, że lorlatynib (początkowo opracowany do leczenia raka płuc u dorosłych) wykazuje obiecujące wyniki w leczeniu neuroblastomy napędzanej mutacją ALK.55
- Terapie anty-angiogenne: W styczniu 2023 roku wyniki międzynarodowego badania klinicznego wykazały, że łączenie leków zapobiegających wzrostowi naczyń krwionośnych guza (leki anty-angiogenne) z chemioterapią pomogło większej liczbie dzieci odpowiedzieć na leczenie.56
- Leki modyfikujące poliaminy: Terapia łącząca DFMO (difluorometyloornityną) ze standardową chemioterapią wykazała większy wpływ na neuroblastomę niż stosowanie DFMO w monoterapii. Ostatnio zespół odkrył, że nowo dostępny lek AMXT 1501 może być dodany do kombinacji DFMO/chemioterapia, aby blokować wychwyt poliamin przez komórki neuroblastomy.57
- Eflornithine (Iwilfin): Został zatwierdzony przez FDA w grudniu 2023 roku w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu u dorosłych i dzieci z neuroblastomą wysokiego ryzyka, którzy wykazali co najmniej częściową odpowiedź na wcześniejszą terapię wielolekową, wielomodalną, w tym immunoterapię anty-GD2.58
Leczenie neuroblastomy nawrotowej i opornej
Leczenie nawrotowej neuroblastomy zależy od wielu czynników, w tym pierwotnej grupy ryzyka, miejsca nawrotu i wcześniej stosowanych terapii.59
Opcje leczenia nawrotów
Dla neuroblastomy niskiego i pośredniego ryzyka, która nawraca w tym samym obszarze, gdzie się rozpoczęła, skuteczne może być leczenie chirurgiczne z chemioterapią lub bez niej.60
Dla pacjentów z wysokim ryzykiem lub tych, u których choroba nawraca w odległych częściach ciała, leczenie jest zazwyczaj bardziej intensywne i może obejmować kombinację:
- Chemioterapii: Często z użyciem nowych kombinacji leków, takich jak topotekan w połączeniu z cyklofosfamidem, które wykazały aktywność przeciwko nawrotowej neuroblastomie.61
- Immunoterapii: Dinutuksymab w połączeniu z chemioterapią stosowany jest w leczeniu nawrotowej i opornej neuroblastomy wysokiego ryzyka.62
- Naksitatab (Danyelza): Humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-GD2, zostało zatwierdzone przez FDA do stosowania w połączeniu z GM-CSF w przypadku nawrotowej lub opornej neuroblastomy wysokiego ryzyka w kościach lub szpiku kostnym, wykazującej częściową odpowiedź, niewielką odpowiedź lub stabilną chorobę po wcześniejszej terapii.63
- Terapii MIBG: Stosowana jest jako jedna z głównych metod leczenia początkowego dla tych pacjentów.64
- Badań klinicznych: Pacjenci z nawrotową neuroblastomą mają często dostęp do innowacyjnych terapii eksperymentalnych poprzez udział w badaniach klinicznych.65
Opieka wspomagająca i długoterminowa
Leczenie skutków ubocznych
Leczenie neuroblastomy może powodować skutki uboczne, zarówno krótko-, jak i długoterminowe. Stosowane są leki i inne metody leczenia bólu, gorączki, infekcji, nudności i wymiotów.66 Zespoły opieki zdrowotnej zapewniają kompleksowe wsparcie, aby pomóc rodzinom zarządzać fizycznymi i emocjonalnymi skutkami leczenia.67
Obserwacja długoterminowa
Po zakończeniu leczenia, dzieci mają regularne wizyty kontrolne u swoich lekarzy przez co najmniej 5 lat. Wizyty te mają na celu sprawdzenie, jak pacjent się regeneruje, jego rozwoju, czy występują jakiekolwiek problemy po leczeniu, a także czy nie ma oznak nawrotu neuroblastomy.68
Ciągła opieka jest niezbędna dla dzieci zdiagnozowanych z neuroblastomą. Skutki uboczne radioterapii i chemioterapii, a także nawrót choroby mogą wystąpić u osób, które przeżyły neuroblastomę.69
Kierunki rozwoju leczenia
W ostatnich latach leczenie neuroblastomy znacznie się rozwinęło. Obecnie badania koncentrują się na kilku obszarach:
- Identyfikacji bardziej ukierunkowanych terapii70
- Zmniejszeniu toksyczności i późnych efektów71
- Poprawie wyników dla pacjentów poprzez nowatorskie podejścia72
- Zwiększeniu wskaźników odpowiedzi na terapie pierwszej linii poprzez dodanie immunoterapii, terapii celowanych i radiofarmaceutyków do standardowych schematów indukcyjnych73
- Testowaniu strategii medycyny precyzyjnej dla pacjentów z nawrotową i/lub oporną chorobą74
- Wzmocnieniu przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej75
- Poprawie skuteczności schematów leczenia podtrzymującego w celu przedłużenia remisji choroby76
Badania kliniczne
Badania kliniczne odgrywają kluczową rolę w rozwoju nowych metod leczenia neuroblastomy. Obecnie dzieci z chorobą nowotworową są często leczone jako część badania klinicznego, co pozwala im na dostęp do najlepszego dostępnego leczenia i potencjalnie nowych terapii o większej skuteczności.77
Badania kliniczne mogą dostarczyć dziecku możliwości otrzymania najnowocześniejszego leczenia. Dzieci z neuroblastomą żyją dłużej dzisiaj dzięki przeprowadzonym w przeszłości badaniom klinicznym, które wykazały, że nowe metody leczenia są bezpieczne i skuteczne.78
Zindywidualizowane podejście do leczenia
Leczenie neuroblastomy jest złożone i wymaga zespołowego podejścia obejmującego wielu różnych lekarzy, pielęgniarki i innych pracowników służby zdrowia.79 Dzięki zespołowi specjalistów, którzy są ekspertami w leczeniu nowotworów dziecięcych, szczególnie neuroblastomy, każde dziecko otrzymuje spersonalizowany plan leczenia.80
Przy podejmowaniu decyzji dotyczących planów leczenia, należy rozważyć korzyści z każdej opcji leczenia w porównaniu z możliwymi zagrożeniami i skutkami ubocznymi.81 Dzięki nieustannemu rozwojowi nowych metod leczenia, rokowanie dla dzieci z neuroblastomą systematycznie się poprawia, a personalizacja terapii stwarza nadzieję na dalszy postęp w przyszłości.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.