Naczyniakomłoniak
Leczenie
Naczyniakomłoniaki (angiosarcoma) to rzadkie, agresywne nowotwory złośliwe wywodzące się z komórek śródbłonka naczyń krwionośnych lub limfatycznych, stanowiące 1-2% mięsaków tkanek miękkich. Charakteryzują się szybkim wzrostem, wysokim potencjałem przerzutowym oraz trudnościami diagnostycznymi i terapeutycznymi. Lokalizują się najczęściej w skórze głowy i szyi, piersi oraz wątrobie. Podstawą leczenia jest chirurgia z dążeniem do resekcji R0, co jest kluczowe dla kontroli miejscowej i rokowania. Radioterapia pełni rolę uzupełniającą, szczególnie przy niepełnych marginesach lub dużych guzach, osiągając 80% kontroli miejscowej, choć nie poprawia przeżycia całkowitego. Chemioterapia, stosowana neoadjuwantowo, adjuwantowo lub w chorobie przerzutowej, opiera się na paklitakselu, antracyklinach i gemcytabinie, z odpowiedzią na przedoperacyjną chemioterapię na poziomie 40-50%. W leczeniu stosuje się także kombinacje ifosfamidu i doksorubicyny, a w przypadku kości – chemioterapię i radioterapię uzupełniającą.
Czym jest naczyniakomłoniak (angiosarcoma)
Naczyniakomłoniaki (angiosarcoma) to rzadkie, agresywne nowotwory złośliwe pochodzące z komórek śródbłonka naczyń krwionośnych lub limfatycznych. Stanowią one zaledwie 1-2% wszystkich mięsaków tkanek miękkich u ludzi. Charakteryzują się szybkim wzrostem i wysokim potencjałem do tworzenia przerzutów. Opóźniona diagnoza i rzadkość występowania tych guzów przyczyniają się do trudności w ustaleniu optymalnego leczenia i czynników prognostycznych1. Naczyniakomłoniaki mogą występować w różnych lokalizacjach, najczęściej jednak dotyczą skóry, szczególnie skóry głowy i szyi, a także piersi i wątroby2.
Leczenie naczyniakomłoniaka (angiosarcoma)
Ze względu na wysoką złośliwość i szybki wzrost naczyniakomłoniaka, leczenie powinno być agresywne i wymaga interdyscyplinarnego podejścia34. Opcje terapeutyczne zależą od lokalizacji guza, jego wielkości oraz obecności przerzutów do innych narządów. Tradycyjne metody leczenia obejmują chirurgię, radioterapię i chemioterapię5. W ostatnich latach coraz większym zainteresowaniem cieszą się także terapie celowane i immunoterapia6.
Leczenie chirurgiczne
Leczenie chirurgiczne pozostaje podstawową metodą terapii naczyniakomłoniaka i uważane jest za najbardziej wiarygodną opcję leczniczą7. Celem zabiegu jest całkowite usunięcie guza wraz z marginesem zdrowych tkanek89. Uzyskanie ujemnych marginesów mikroskopowych (resekcja R0) jest najważniejszym czynnikiem determinującym powodzenie leczenia, a niekompletna resekcja chirurgiczna wiąże się z większym ryzykiem rozsiewu miejscowego i systemowego10.
W przypadku naczyniakomłoniaków kończyn, chirurdzy starają się wykonać operacje oszczędzające kończynę, aby zachować jej funkcjonalność. W rzadkich przypadkach, gdy nowotwór rozprzestrzenił się w całej kończynie, może być konieczna częściowa lub całkowita amputacja11. Natomiast w przypadku naczyniakomłoniaków piersi, które często występują u kobiet po radioterapii z powodu raka piersi (tzw. popromienne mięsaki), leczeniem z wyboru jest mastektomia, czyli usunięcie piersi, połączone z chemioterapią12.
Należy jednak podkreślić, że w niektórych przypadkach operacja nie jest możliwa ze względu na zaawansowanie choroby, wielkość guza lub jego lokalizację13. Ponadto, ze względu na infiltracyjny charakter naczyniakomłoniaków, uzyskanie czystych marginesów chirurgicznych jest często trudne, zwłaszcza w przypadkach wieloogniskowych lub naciekających14.
Radioterapia
Radioterapia często stosowana jest jako leczenie uzupełniające po zabiegu chirurgicznym w celu zmniejszenia ryzyka miejscowego nawrotu1516. Jest szczególnie zalecana w przypadkach, gdy marginesy chirurgiczne są niewystarczające lub gdy guz jest duży i o wysokim stopniu złośliwości17.
Radioterapia może być również opcją dla pacjentów, u których operacja nie jest możliwa18. Ostatnio radioterapia definitywna jest stosowana w przypadku nieoperacyjnych guzów, takich jak naczyniakomłoniaki głowy i szyi19.
Radioterapia może być dostarczana śródoperacyjnie, poprzez brachyterapię lub zewnętrzną radioterapię wiązkami (EBRT)20. Zastosowanie napromieniania w połączeniu z zabiegiem chirurgicznym skutkuje 80% kontroli miejscowej i doskonałymi wynikami funkcjonalnymi oraz kosmetycznymi21.
Należy jednak zauważyć, że radioterapia sama w sobie nie poprawia przeżycia całkowitego, a 50% pacjentów z naczyniakomłoniakiem rozwija przerzuty odległe22.
Chemioterapia
Chemioterapia może być stosowana w różnych etapach leczenia naczyniakomłoniaka, zarówno przed, jak i po zabiegu chirurgicznym, a także jako jedyna forma leczenia w przypadku choroby przerzutowej23.
Według Narodowej Kompleksowej Sieci Onkologicznej (NCCN) preferowane schematy leczenia naczyniakomłoniaka obejmują: paklitaksel, schematy oparte na antracyklinach oraz schematy oparte na gemcytabinie24.
Chemioterapia neoadjuwantowa (przedoperacyjna) może być rozważana u pacjentów z dużymi, zlokalizowanymi naczyniakomłoniakami, gdzie uzyskanie ujemnych marginesów może być trudne25. Jednak odpowiedź na przedoperacyjną chemioterapię wynosi tylko 40-50% przy najbardziej aktywnych schematach, a toksyczność jest znaczna26.
Naczyniakomłoniaki są wysoce wrażliwe na taksany, a paklitaksel okazał się dobrze tolerowany i skuteczny nawet u wcześniej leczonych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym naczyniakomłoniakiem27. Paklitaksel stosowany jest jako terapia pojedynczym lekiem i podawany co tydzień28.
Inne często stosowane leki chemioterapeutyczne w leczeniu naczyniakomłoniaka to:2930
- Doksorubicyna (dla większości pacjentów)
- Mesna
- Ifosfamid (schemat MAI)
- Lipozomalna doksorubicyna
- Docetaksel
W leczeniu naczyniakomłoniaka kości stosuje się kombinacje radioterapii i chemioterapii jako leczenie uzupełniające, ale brak jest znaczących danych dotyczących ich skuteczności. Często stosowanym schematem chemioterapeutycznym dla guzów mięsakowatych jest ifosfamid i doksorubicyna stosowane razem lub sekwencyjnie31.
Jeśli nie obserwuje się poprawy klinicznej lub radiograficznej, można rozważyć drugi schemat z cyklofosfamidem, etopozydem i cisplatyną. Gemcytabina może być skuteczna jako terapia drugiej lub trzeciej linii32.
Terapie celowane
Angiogeneza, czyli tworzenie nowych naczyń włosowatych, jest istotnym procesem fizjologicznym dla wzrostu i rozwoju człowieka33. Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) zostały zastosowane w terapii celowanej naczyniakomłoniaków poprzez hamowanie szlaku sygnałowego VEGF/VEGFR, szczególnie sorafenib i pazopanib34.
Ravi i wsp. donoszą o wyjątkowej odpowiedzi na leczenie pazopanibem u pacjenta z naczyniakomłoniakiem, który wykazywał amplifikację receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) i nie odpowiedział na sorafenib35. Autorzy sugerują, że podgrupa pacjentów z naczyniakomłoniakiem z genomowymi zmianami w genach sygnalizacji naczyniowej może dobrze odpowiadać na pazopanib36.
W retrospektywnym badaniu leczenia zaawansowanych mięsaków naczyniowych u pacjentów wcześniej leczonych standardową chemioterapią, w tym antracyklinami, 8 z 40 pacjentów z naczyniakomłoniakiem odpowiedziało na pazopanib, z medianą przeżycia wolnego od progresji wynoszącą 3 miesiące i medianą przeżycia całkowitego wynoszącą 9,9 miesiąca37.
Interesujące wyniki uzyskano również przy zastosowaniu propranololu w leczeniu zaawansowanego naczyniakomłoniaka. Pasquier i wsp. zgłosili skuteczne leczenie siedmiu pacjentów z zaawansowanym naczyniakomłoniakiem przy użyciu kombinacji propranololu podawanego dwa razy dziennie (40 mg) oraz metronomicznej winblastyny (6 mg/m²) i metotreksatu (35 mg/m²) podawanych co tydzień38. Wszyscy pacjenci odpowiedzieli na leczenie; jeden pacjent wykazał całkowitą odpowiedź, a trzech wykazało bardzo dobrą częściową odpowiedź39.
W 2017 roku propranolol otrzymał status leku sierocego w Europie do leczenia mięsaków tkanek miękkich40. Podobnie, Amaya i wsp. zgłosili wydłużenie przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego u pacjentów z przerzutowym naczyniakomłoniakiem, którzy otrzymali leczenie nieselektywnymi beta-blokerami41.
Immunoterapia
Ostatnio programowana śmierć komórki 1 (PD-1) i jej receptory, w tym ligand-1 (PD-L1) i ligand-2 (PD-L2), są uważane za kolejny skuteczny cel terapeutyczny dla nowotworów złośliwych, w tym naczyniakomłoniaka42.
Immunoterapia wykorzystuje układ odpornościowy do walki z rakiem. Organizm może nie atakować nowotworu, ponieważ komórki nowotworowe wytwarzają białka, które pomagają im ukryć się przed komórkami układu odpornościowego. Immunoterapia działa, ingerując w ten proces43.
Inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego, takie jak ipilimumab plus niwolumab lub pembrolizumab, wykazały korzyści w leczeniu naczyniakomłoniaka skóry44.
W badaniu fazy 2 Alliance AO91902 badano, czy dodanie immunoterapii do chemioterapii poprawi wyniki leczenia pacjentów z zaawansowanym naczyniakomłoniakiem45. Wyniki z pierwszego ramienia badania wykazały, że kabozantynib (Cabometyx) plus niwolumab (Opdivo) prowadził do znaczącej aktywności przeciwnowotworowej z dobrą tolerancją u pacjentów z naczyniakomłoniakiem zaawansowanym po wcześniejszym leczeniu taksanami46. Całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 62% z medianą przeżycia wolnego od progresji (PFS) wynoszącą 9,6 miesiąca i przeżyciem całkowitym (OS) wynoszącym 20,5 miesiąca47.
Dodanie samego niwolumabu do paklitakselu nie poprawiło znacząco PFS w porównaniu z samym paklitakselem48. Jednak większą korzyść zaobserwowano u pacjentów z naczyniakomłoniakiem owłosionej skóry głowy i twarzy, z medianą PFS wynoszącą 16 miesięcy przy paklitakselu/niwolimabie w porównaniu z 8,3 miesiąca przy samym paklitakselu49.
W innym badaniu, zespół badawczy leczył 16 kwalifikujących się pacjentów kombinacją ipilimumabu i niwolimabu. Sześciu z nich miało skurczenie się guzów – trzech z tych pacjentów spełniało kryteria częściowej odpowiedzi na leczenie, a jeden spełniał kryteria całkowitej odpowiedzi50.
Leczenie skojarzone
Ze względu na agresywny charakter naczyniakomłoniaków, około 50% pacjentów z chorobą zlokalizowaną rozwinie nawrót miejscowy i przerzuty odległe51. Z tego powodu często stosuje się leczenie skojarzone, łączące różne metody terapeutyczne.
Najlepsze wyniki uzyskuje się przy zastosowaniu chirurgii, po której następuje radioterapia52. Pooperacyjna radioterapia jest wskazana w przypadkach z niezadowalającymi marginesami, dużym rozmiarem guza, głębokim naciekiem i wieloogniskowością53.
Zastosowanie napromieniania w połączeniu z zabiegiem chirurgicznym nadal ewoluuje i skutkuje 80% kontroli miejscowej oraz doskonałymi wynikami funkcjonalnymi i kosmetycznymi54.
Opisano także nową metodę leczenia naczyniakomłoniaka serca przy jednoczesnym zastosowaniu terapii wiązką protonową i paklitakselem, po której następowała uzupełniająca chemioterapia gemcytabiną i docetakselem, co przyniosło wydłużone przeżycie i poprawę jakości życia u 26-letniego pacjenta55.
Leczenie naczyniakomłoniaka w różnych stadiach
Leczenie naczyniakomłoniaka można podzielić w oparciu o stadium choroby (przerzutowe versus nieprzerzutowe)56:
Choroba nieprzerzutowa:
Dla naczyniakomłoniaków w stadium I, NCCN zaleca operację w celu uzyskania odpowiednich marginesów onkologicznych. Dla choroby w stadium II oraz IIIA i IIIB, którą można usunąć z akceptowalnymi wynikami funkcjonalnymi, NCCN zaleca również przedoperacyjną radioterapię (kategoria 1)57.
Naczyniakomłoniaki w stadium IIIA-B mogą być także leczone przedoperacyjną chemioradioterapią lub chemioterapią, a następnie pooperacyjną chemioradioterapią (kategoria 2B)58.
Miejscowa operacja z resekcją R0 jest leczeniem z wyboru. Resekcja R1 i R2 wiąże się z gorszym rokowaniem. Ze względu na naciekający charakter naczyniakomłoniaka, zaleca się szerokie marginesy59.
Naczyniakomłoniak jest nowotworem złośliwym o wysokim stopniu, dlatego zawsze zaleca się okołooperacyjną radioterapię. Małe badania retrospektywne wykazały korzyść w zakresie przeżycia poprzez kontrolę miejscową60.
Żadne badanie nie wykazało jasnej korzyści z uzupełniającej chemioterapii. Jednakże, chemioterapię neoadjuwantową można rozważyć u pacjentów, u których wielkość guza jest duża, a osiągnięcie ujemnych marginesów może być trudne61.
U pacjentów z miejscowo zaawansowanym naczyniakomłoniakiem skóry, małe badania retrospektywne wykazały korzyść z dodania cotygodniowego paklitakselu do radioterapii w celu poprawy wskaźników kontroli miejscowej i wydłużenia przeżycia62.
Zlokalizowany naczyniakomłoniak trzewny:
Jest to choroba związana z wysoką zachorowalnością i śmiertelnością. Należy zastosować podejście multimodalne łączące chirurgię, radioterapię i chemioterapię63.
Ostatnie doniesienia wykazały korzyść i bezpieczeństwo stosowania terapii wiązką protonową w połączeniu z chemioterapią w przypadku naczyniakomłoniaka serca64.
Choroba przerzutowa:
Jest leczona chemioterapią. W leczeniu choroby przerzutowej bada się cytotoksyczne leki, terapię celowaną i inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego65.
Chemioterapia cytotoksyczna – schematy oparte na antracyklinach są zwykle pierwszą linią leczenia u pacjentów z każdym mięsakiem tkanek miękkich. Jednak u pacjentów z naczyniakomłoniakiem paklitaksel jest skutecznym lekiem o porównywalnych wskaźnikach odpowiedzi do schematów opartych na antracyklinach66.
Cotygodniowy paklitaksel jako leczenie pierwszej linii naczyniakomłoniaka ma porównywalną skuteczność do schematów opartych na antracyklinach67.
Inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego są obecnie badane jako potencjalna opcja leczenia naczyniakomłoniaka68.
Rokowanie
Rokowanie w naczyniakomłoniaku jest ogólnie złe z pięcioletnim wskaźnikiem przeżycia wynoszącym poniżej 40%69. Nawet przy agresywnym leczeniu, ryzyko miejscowego nawrotu lub odległego rozsiewu pozostaje stosunkowo wysokie70.
W przypadkach, gdy naczyniakomłoniak rozprzestrzenił się na inne narządy, leczenie może skupiać się na kontrolowaniu choroby i zarządzaniu objawami pacjenta. Chemioterapia, terapia celowana i inne leczenie systemowe mogą być stosowane w celu spowolnienia progresji choroby i poprawy jakości życia71.
Najnowsze postępy w leczeniu naczyniakomłoniaka, takie jak leki celowane i immunoterapia, dają nadzieję na lepsze wyniki leczenia w przyszłości72.
Przyszłe kierunki leczenia
Badacze i lekarze aktywnie prowadzą badania kliniczne i publikują swoje odkrycia dotyczące nowych sposobów identyfikacji i leczenia naczyniakomłoniaków73. Pozostając na czele badań nad mięsakami, lekarze mają doświadczenie z nowo zatwierdzonymi terapiami i mogą zapewnić dostęp do prób eksperymentalnych metod leczenia74.
Szczególnie obiecujące wydają się kombinacje immunoterapii i chemioterapii, które mogą być badane w przyszłych badaniach klinicznych75.
Idealny czas rozpoczęcia immunoterapii w leczeniu mięsaków tkanek miękkich, w tym naczyniakomłoniaka, jest obecnie badany76.
Naczyniakomłoniak skóry jest podtypem mięsaka, który może mieć skłonność do odpowiedzi na immunoterapię z inhibitorem PD-1 i/lub PD-L177. Leczenie immunoterapią w naczyniakomłoniakach skóry powinno być dalej badane w prospektywnych badaniach klinicznych78.
Podsumowanie
Naczyniakomłoniak (angiosarcoma) jest rzadkim, ale wysoce złośliwym nowotworem pochodzenia śródbłonkowego. Leczenie wymaga zindywidualizowanego, multimodalnego podejścia terapeutycznego obejmującego chirurgię, radioterapię, chemioterapię, a w wybranych przypadkach także terapie celowane i immunoterapię. Mimo postępów w leczeniu, rokowanie pozostaje niekorzystne, a badania nad nowymi metodami terapeutycznymi trwają. Konieczne są dalsze badania prospektywne w celu lepszej profilaktyki, wczesnej diagnozy i skutecznej terapii tego rzadkiego nowotworu79.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.