Naczyniak
Etiologia i przyczyny
Naczyniaki to łagodne guzy naczyniowe, najczęściej występujące u niemowląt (infantile hemangioma), charakteryzujące się szybkim wzrostem w pierwszych tygodniach życia i późniejszą inwolucją. Etiologia pozostaje nie w pełni poznana, jednak dominują hipotezy obejmujące stres hipoksyczny, pochodzenie łożyskowe, mieszane mechanizmy waskulogenezy i angiogenezy oraz wpływ estrogenów. Czynniki ryzyka to m.in. płeć żeńska (4-krotnie wyższe ryzyko), wcześniactwo (do 25% wcześniaków <1000 g masy urodzeniowej rozwija naczyniaka), niska masa urodzeniowa (wzrost ryzyka o 40% na każde 500 g spadku masy), pochodzenie kaukaskie, ciąże mnogie oraz czynniki matczyne jak wiek, leczenie niepłodności czy stan przedrzucawkowy. Genetyczne podłoże stwierdzono w naczyniakach jamistych (mutacje w genach KRIT1/CCM1, CCM2, PDCD10/CCM3) oraz wrodzonych (mutacje GNAQ, GNA11). Wpływ hormonów, zwłaszcza estrogenów, jest sugerowany przez obserwacje powiększania się naczyniaków w ciąży i podczas terapii hormonalnej, choć ACG nie rekomenduje unikania antykoncepcji hormonalnej czy ciąży u pacjentek z naczyniakami.
- Etiologia naczyniaków – przyczyny i patogeneza
- Hipotezy patogenetyczne dotyczące powstawania naczyniaków
- Czynniki ryzyka naczyniaków
- Podłoże genetyczne naczyniaków
- Rola hormonów w rozwoju naczyniaków
- Szczególne typy naczyniaków i ich etiologia
- Naczyniaki niemowlęce (infantile hemangioma)
- Naczyniak wątroby (liver hemangioma)
- Naczyniak kręgosłupa (spinal hemangioma)
- Ziarniniak naczyniakowaty (pyogenic granuloma)
- Czynniki wpływające na rozwój naczyniaków
- Czynniki środowiskowe i zewnętrzne
- Syndromy związane z naczyniakami
- Teoria niedotlenienia i rozwój naczyniaków
- Różnice etiologiczne między typami naczyniaków
- Naczyniaki wrodzone vs. naczyniaki niemowlęce
- Naczyniaki u dorosłych
- Naczyniaki jamiste (cavernous hemangioma)
- Podsumowanie aktualnej wiedzy na temat etiologii naczyniaków
Etiologia naczyniaków – przyczyny i patogeneza
Naczyniak (hemangioma) to łagodny guz pochodzenia naczyniowego, powstający w wyniku nieprawidłowego rozwoju lub proliferacji naczyń krwionośnych. Mimo że naczyniaki należą do najczęstszych łagodnych guzów wieku dziecięcego, dokładna etiologia ich powstawania pozostaje nie w pełni wyjaśniona. W ostatnich latach pojawiło się jednak kilka istotnych hipotez dotyczących mechanizmów ich powstawania.12
Hipotezy patogenetyczne dotyczące powstawania naczyniaków
Obecnie w literaturze medycznej funkcjonuje kilka głównych hipotez wyjaśniających powstawanie naczyniaków:
- Hipoteza stresu hipoksycznego – najbardziej prawdopodobna hipoteza sugeruje, że stres hipoksyczny powoduje zwiększoną ekspresję transportera glukozy GLUT-1 oraz czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), co prowadzi do mobilizacji progenitorowych komórek śródbłonka. Te komórki progenitorowe wykazują ekspresję markerów CD133 i CD31.11
- Hipoteza pochodzenia łożyskowego – sugeruje, że trofoblasty łożyskowe mogą służyć jako źródło komórek macierzystych dla naczyniaków. Hipoteza ta została zaproponowana przez badaczy z Uniwersytetu Harvarda i Uniwersytetu Arkansas, którzy sugerują, że łożysko embolizuje do skóry płodu w pewnym momencie ciąży, co powoduje powstanie naczyniaka.31
- Hipoteza mieszana waskulogenezy i angiogenezy – trzecia hipoteza sugeruje, że rozwój naczyniaka niemowlęcego obejmuje zarówno waskulogenezę z komórek progenitorowych (tworzenie de novo), jak i powstawanie nowych naczyń z już istniejących (angiogeneza). Czynniki angiogenne mają działać na komórki śródbłonka i perycyty, inicjując tworzenie sieci naczyń włosowatych.11
- Hipoteza estrogenowa – niektórzy eksperci uważają, że sygnalizacja estrogenowa może być ważnym czynnikiem w proliferacji naczyniaka. W 2007 roku badacze zasugerowali, że hipoksja zlokalizowanych tkanek miękkich w połączeniu ze zwiększonym poziomem estrogenu po urodzeniu może stymulować powstawanie naczyniaka.3
Czynniki ryzyka naczyniaków
Chociaż dokładna przyczyna naczyniaków pozostaje nieznana, zidentyfikowano kilka czynników ryzyka, które mogą zwiększać prawdopodobieństwo ich wystąpienia:45
- Płeć żeńska – naczyniaki występują nawet cztery razy częściej u dziewczynek niż u chłopców, co może sugerować wpływ czynników hormonalnych.46
- Wcześniactwo – nawet do 25% wcześniaków z masą urodzeniową poniżej 1000g rozwija naczyniaka.78
- Niska masa urodzeniowa – ryzyko wzrasta o 40% na każde 500g zmniejszenia masy urodzeniowej.7
- Pochodzenie kaukastkie – naczyniaki częściej występują u niemowląt o jasnej skórze.45
- Ciąża mnoga – bliźnięta, trojaczki i inne ciąże mnogie mają zwiększone ryzyko rozwoju naczyniaków.910
- Czynniki matczyne – zaawansowany wiek matki, leczenie niepłodności, stan przedrzucawkowy oraz łożysko przodujące.711
Podłoże genetyczne naczyniaków
Chociaż naczyniaki niemowlęce (infantile hemangioma) rzadko są dziedziczne, niektóre typy naczyniaków mogą mieć komponent genetyczny:1213
- Naczyniaki jamiste (cavernous hemangioma) – około 20% przypadków jest wynikiem dziedzicznej mutacji genetycznej. Zidentyfikowano konkretne geny: K-Rev interaction trapped 1 (KRIT1/CCM1), malcavernin (CCM2) i programmed cell death protein 10 (PDCD10/CCM3), których mutacje są związane z naczyniakami jamistymi.1415
- Naczyniaki wrodzone – są spowodowane mutacją w genach GNAQ lub GNA11, co prowadzi do przerostu tkanki naczyniowej.16
- Naczyniaki wiśniowe (cherry angioma) – analiza genetyczna wykazała, że naczyniaki wiśniowe często posiadają specyficzne somatyczne mutacje missense w genach GNAQ i GNA11 (Q209H), które są również zaangażowane w inne proliferacje naczyniowe i melanocytarne.17
- Dziedziczenie autosomalnie dominujące – w przypadku naczyniaków rodzinnych tylko jeden rodzic musi mieć gen, aby go przekazać. Jeśli rodzic ma gen, rodzina ma 50% szans, że każde dziecko będzie miało tę przypadłość.1819
Rola hormonów w rozwoju naczyniaków
Niektóre dowody wskazują na rolę hormonów, szczególnie estrogenów, w rozwoju i wzroście naczyniaków:20
- Wzrost podczas ciąży – naczyniaki mogą się powiększać podczas ciąży i ustępować po porodzie.21
- Wpływ terapii hormonalnej – w badaniu prospektywnym, które objęło 94 kobiety z naczyniakami wątroby (średni okres obserwacji 7,3 lat), wykazano zwiększenie rozmiaru naczyniaków u 23% kobiet, które otrzymywały terapię hormonalną, w porównaniu do 10% w grupie kontrolnej (P = 0,05).20
- Naczyniaki wątroby – uważa się, że naczyniaki wątroby niezwiązane z naczyniakami niemowlęcymi są wrażliwe na estrogen. Kobiety, które były w ciąży, mają większe prawdopodobieństwo zdiagnozowania naczyniaka wątroby niż kobiety, które nigdy nie były w ciąży.2223
- Terapie stymulacji jajników – zgłaszano przypadki naczyniaków wątroby u kobiet w ciąży po terapii stymulacji jajników za pomocą cytrynianu klomifenu i ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej.20
Należy jednak zauważyć, że wytyczne praktyki dotyczące ogniskowych zmian wątroby Amerykańskiego Kolegium Gastroenterologii (ACG) stwierdzają: „Nie ma wyraźnego związku przyczynowego między naczyniakami a żeńskimi hormonami płciowymi, dlatego nie zaleca się unikania doustnych środków antykoncepcyjnych ani ciąży u pacjentek z naczyniakami.”20
Szczególne typy naczyniaków i ich etiologia
Naczyniaki niemowlęce (infantile hemangioma)
Naczyniaki niemowlęce są najczęstszym łagodnym guzem wieku niemowlęcego, potocznie nazywanym „truskawkowymi znamionami”. Są spowodowane proliferacją komórek śródbłonka naczyniowego.112
Charakteryzują się typowym przebiegiem klinicznym – szybki wzrost w pierwszych miesiącach życia, następnie stopniowa inwolucja. Większość naczyniaków niemowlęcych pojawia się w ciągu pierwszych 2-8 tygodni życia.424
Co ważne, naczyniaki niemowlęce nie są związane z przyjmowaniem leków czy ekspozycją na czynniki środowiskowe podczas ciąży. Nie są również dziedziczne.1225
Badacze kierowani przez Joyce Bischoff z Vascular Biology Program w Boston Children’s Hospital odkryli, że naczyniaki pochodzą od komórek macierzystych, co może w przyszłości prowadzić do opracowania nowych opcji leczenia farmakologicznego.1326
Naczyniak wątroby (liver hemangioma)
Naczyniaki wątroby są najczęstszymi łagodnymi guzami wątroby, zazwyczaj wykrywanymi przypadkowo. Mają one pochodzenie mezenchymalne, są zwykle pojedyncze i składają się z mas naczyń krwionośnych o nietypowym lub nieregularnym układzie i rozmiarze.20
Nie jest jasne, co powoduje powstawanie naczyniaka wątroby. Lekarze uważają, że naczyniaki wątroby są obecne od urodzenia (wrodzone). Prawdopodobnie są one wynikiem nieprawidłowej angiogenezy.2720
Niektórzy autorzy donoszą, że terapia steroidowa, żeńskie hormony płciowe i ciąża mogą zwiększać rozmiar już istniejącego naczyniaka wątroby.2023
Naczyniak kręgosłupa (spinal hemangioma)
Naczyniaki kręgosłupa są częstymi łagodnymi guzami naczyniowymi kręgosłupa. Dokładna przyczyna naczyniaków kręgosłupa nie jest dobrze poznana. Potencjalne czynniki ryzyka obejmują czynniki genetyczne, czynniki hormonalne i urazy.28
Przerost naczyń krwionośnych na kręgosłupie powoduje naczyniak kręgosłupa, jednak przyczyna tego zjawiska pozostaje nieznana.29
Naczyniaki kręgosłupa częściej występują u kobiet. Uważa się, że niemowlęta z wysokim poziomem estrogenu w organizmie po urodzeniu mogą być bardziej narażone na te guzy.30
Ziarniniak naczyniakowaty (pyogenic granuloma)
Ziarniniak naczyniakowaty (ziarniniak ropotwórczy, naczyniak włośniczkowy ziarninujący) to stosunkowo częsta łagodna zmiana naczyniowa skóry i błony śluzowej, której dokładna przyczyna pozostaje nieustalona.31
Chociaż uraz był długo uważany za główną przyczynę ziarniniaka naczyniakowatego, jedno duże badanie wykazało, że tylko 7% pacjentów miało historię poprzedniego urazu.31
Rozwój tych zmian przy stosowaniu niektórych leków (retinoidów, leków przeciwretrowirusowych, leków onkologicznych i innych) został dobrze udokumentowany. Opisano również przypadki wystąpienia ziarniniaka naczyniakowatego po szczepieniu przeciwko COVID-19 lub po wyzdrowieniu z łagodnej postaci COVID-19.31
Czynniki wpływające na rozwój naczyniaków
Czynniki środowiskowe i zewnętrzne
Chociaż dokładne przyczyny powstawania naczyniaków nie są w pełni poznane, istnieją pewne czynniki zewnętrzne, które mogą być związane z ich rozwojem lub wzrostem:2132
- Uraz – niektóre naczyniaki mogą rozwijać się po urazie, choć nie udowodniono jednoznacznie, czy uraz może bezpośrednio powodować powstanie naczyniaka.2133
- Radioterapia – leczenie promieniowaniem stosowane w innych schorzeniach może powodować powstawanie naczyniaków jamistych u niektórych pacjentów.3435
- Leki – naczyniaki wywołane lekami są zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dla niektórych leków w nieklinicznych modelach zwierzęcych toksykologii, badających kancerogenezę. Wnioskuje się z nieklinicznych badań na zwierzętach, że niektóre leki mogą również wywoływać naczyniaki u ludzi.36
Nie znaleziono związku między rozwojem naczyniaków a żadnym konkretnym zawodem związanym z narażeniem na określone chemikalia lub promieniowanie. Nie ma również dowodów na wpływ konkretnych leków, pokarmów czy aktywności podczas ciąży.332
Syndromy związane z naczyniakami
Naczyniaki mogą być częścią pewnych rzadkich zespołów chorobowych i schorzeń genetycznych:4
- Zespół PHACE – w bardzo rzadkich przypadkach naczyniaki niemowlęce rozwijają się jako część zespołu PHACE. Osoby z tym zespołem mają duże naczyniaki, zwykle na głowie, szyi i twarzy, wraz z wadami wrodzonymi w miejscach takich jak rdzeń kręgowy, serce i inne organy.37
- Zespół LUMBAR – podobnie jak w przypadku zespołu PHACE, osoby z zespołem LUMBAR mają duże naczyniaki, ale zazwyczaj na dolnej części pleców lub kroczu, wraz z wadami wrodzonymi układu moczowego i narządów płciowych.37
- Choroba von Hippel-Lindau – około 1 na 10 osób, które mają naczyniaka móżdżku (hemangioblastoma) w mózgu, ma również chorobę von Hippel-Lindau.384
Naczyniaki i malformacje naczyniowe mogą być objawem wielu różnych zespołów genetycznych, które mają różne wzorce dziedziczenia i szanse na nawrót, w zależności od konkretnego obecnego zespołu.39
Teoria niedotlenienia i rozwój naczyniaków
Istnieje coraz więcej dowodów na to, że zmiany w poziomie tlenu podczas rozwoju płodowego mogą odgrywać rolę w powstawaniu naczyniaków:10
- Zmiany poziomów tlenu – Lekarze obecnie uważają, że powstawanie naczyniaków niemowlęcych jest związane z pewnymi zmianami w naczyniach krwionośnych organizmu podczas rozwoju płodowego. Niektóre badania sugerują, że niski poziom tlenu w macicy lub inne czynniki wpływające na regulację tlenu mogą odgrywać rolę w rozwoju naczyniaków.108
- Hipoksja i czynniki wzrostu – teoria sugeruje, że hipoksja zlokalizowanych tkanek miękkich może stymulować ekspresję czynników wzrostu naczyń, co prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek śródbłonka.3
- Stres endotelialny – w 2018 roku zaproponowano teorię, że proliferacja komórek śródbłonka z dysfunkcyjnymi połączeniami ścisłymi, które znajdują się pod zwiększonym stresem śródbłonkowym spowodowanym podwyższonym ciśnieniem żylnym, stanowi podstawę patofizjologiczną rozwoju naczyniaka jamistego.34
Różnice etiologiczne między typami naczyniaków
Naczyniaki wrodzone vs. naczyniaki niemowlęce
Naczyniaki można podzielić na dwie główne kategorie ze względu na czas pojawienia się:40
- Naczyniaki wrodzone (congenital hemangioma) – są obecne przy urodzeniu. Wyróżnia się dwa główne podtypy:
- Szybko inwoluujące naczyniaki wrodzone (RICH) – to łagodne rozrosty naczyń krwionośnych, które samoistnie zmniejszają swój rozmiar po urodzeniu. Leczenie rzadko jest wymagane.41
- Nieinwoluujące naczyniaki wrodzone (NICH) – to łagodne rozrosty naczyń krwionośnych, które nie ustępują samoczynnie. Objawy i powikłania związane z NICH są rzadkie.41
- Naczyniaki niemowlęce (infantile hemangioma) – pojawiają się po urodzeniu, zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku tygodni życia. Te naczyniaki są znacznie częstsze niż naczyniaki wrodzone i przechodzą typowy cykl: szybki wzrost, a następnie stopniowa inwolucja.40
Naczyniaki wrodzone są spowodowane mutacją w genach GNAQ lub GNA11, co prowadzi do przerostu tkanki naczyniowej i są stosunkowo rzadkie.16
Naczyniaki u dorosłych
Naczyniaki u dorosłych różnią się od naczyniaków niemowlęcych pod względem etiologii, prezentacji klinicznej i przebiegu:4243
- Naczyniaki kręgosłupa – najczęściej wykrywane u osób w czwartej do szóstej dekadzie życia. Występują z równą częstością u mężczyzn i kobiet, chociaż guzy u kobiet częściej powodują objawy.42
- Naczyniaki wiśniowe – wywołane nagłym pojawieniem się naczyniaków wiśniowych były rzadko zgłaszane jako związane z wewnętrznym złośliwym nowotworem i ciążą.17
- Naczyniaki naczyniówki oka – ograniczony naczyniak naczyniówki oka jest sporadyczny, jednostronny i często przeoczany podczas badania dna oka, ponieważ kolor guza miesza się prawie niepostrzeżenie z normalną naczyniówką. Średni wiek wystąpienia ograniczonego naczyniaka naczyniówki oka wynosi od 45 do 50 lat.44
Naczyniaki u dorosłych są zasadniczo nadmiernym rozrostem naczyń krwionośnych w skórze. Są częstsze u dorosłych i mogą być dziedziczne. Choć zazwyczaj są nieszkodliwe i nie wymagają leczenia, istnieje kilka opcji leczenia dostępnych dla tych, którzy chcą je usunąć.43
Naczyniaki jamiste (cavernous hemangioma)
Naczyniak jamisty, nazywany również naczyniakiem jamistym, malformacją żylną lub cavernoma, to rodzaj malformacji żylnej spowodowanej dysmorfogenezą śródbłonka z uszkodzenia, które jest obecne przy urodzeniu.14
Większość przypadków naczyniaków jamistych uważa się za wrodzone, jednak mogą one rozwijać się w ciągu życia. Chociaż nie ma jednoznacznej przyczyny, badania sugerują, że mutacje genetyczne powodują ten stan.14
Rodzinne mózgowe malformacje jamiste mogą występować i być dziedziczone w sposób autosomalny dominujący lub występować sporadycznie. Ogólnie uważa się, że choroba rodzinna odpowiada za jedną trzecią do połowy przypadków.14
Zidentyfikowano kilka genów (K-Rev interaction trapped 1, malcavernin, programmed cell death protein 10), które mają mutacje związane z tymi zmianami.14
Podsumowanie aktualnej wiedzy na temat etiologii naczyniaków
Mimo licznych badań, dokładna etiologia naczyniaków pozostaje nie w pełni wyjaśniona. Obecny stan wiedzy wskazuje na złożoną interakcję czynników genetycznych, hormonalnych, środowiskowych oraz zaburzeń w rozwoju naczyń krwionośnych.106
Najnowsze badania dostarczają coraz więcej dowodów na rolę komórek macierzystych w powstawaniu naczyniaków, co może w przyszłości prowadzić do opracowania nowych strategii terapeutycznych. Badacze z Boston Children’s Vascular Biology Program odkryli, że naczyniaki pochodzą od komórek macierzystych, co stanowi ważne odkrycie, które pomaga naszemu zespołowi badać, czy leki mogą zatrzymać ich wzrost.1326
Coraz więcej danych wskazuje również na rolę nieprawidłowej angiogenezy, stresu hipoksycznego oraz zaburzeń regulacji komórek progenitorowych śródbłonka w patogenezie naczyniaków.17
Co istotne, naczyniaki nie są wynikiem czegoś, co matka zrobiła lub czego nie zrobiła podczas ciąży. Nie ma znanego pokarmu, leku ani aktywności podczas ciąży, które mogłyby spowodować naczyniaka.1225
Dalsze badania nad etiologią naczyniaków są konieczne, aby lepiej zrozumieć mechanizmy ich powstawania, co może prowadzić do skuteczniejszych metod zapobiegania i leczenia tych zmian naczyniowych.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.