Dżuma – Patofizjologia i mechanizm

Dżuma
Patofizjologia i mechanizm

Dżuma, wywoływana przez Gram-ujemną pałeczkę Yersinia pestis, jest ostrą chorobą zakaźną przenoszoną głównie przez ukąszenia zakażonych pcheł, ale także drogą kropelkową lub kontaktem z zakażonymi tkankami. Patogeneza obejmuje cykl namnażania bakterii w jelicie pchły, gdzie tworzą biofilm blokujący przełyk, co ułatwia transmisję. U człowieka Y. pestis przeżywa i replikuje wewnątrz makrofagów, wykorzystując system sekrecji typu III (T3SS) do wstrzykiwania białek efektorowych Yops, które hamują fagocytozę i odpowiedź immunologiczną gospodarza. Kluczowe czynniki wirulencji kodowane na plazmidach to m.in. system T3SS, antygen V, siderofor jersinibaktyna (ybt), aktywator plazminogenu (Pla) oraz białko kapsułkowe. Y. pestis unika rozpoznania przez układ odpornościowy poprzez modyfikację lipopolisacharydu i hamowanie aktywacji receptorów TLR, co umożliwia szybkie rozprzestrzenianie się bakterii i rozwój trzech form dżumy: dymieniczej (śmiertelność 50-60%), posocznicowej (~100%) i płucnej (~100%).

Patogeneza dżumy

Cykl życiowy Yersinia pestis
Mechanizm infekcji – wczesna faza
Przejście do fazy pozakomórkowej
Rola systemu sekrecji typu III
Mechanizmy wirulencji Yersinia pestis
Rola glutationylacji w patogenezie
Rola wapnia w patogenezie
Formy kliniczne dżumy
Fazy rozwoju dżumy płucnej
Modulacja odpowiedzi immunologicznej

Utrzymanie i przetrwanie Y. pestis w środowisku
Wpływ dżumy na zdrowie publiczne
Leczenie i zapobieganie dżumie
Dżuma jako potencjalna broń biologiczna

Kolejne rozdziały

Patogeneza dżumy

Dżuma jest ostrą, zakaźną chorobą gorączkową wywoływaną przez Yersinia pestis – Gram-ujemną, nieprzetrwalnikującą pałeczkę o kształcie kokobacilarnym. Choroba ta jest zwykle przenoszona na ludzi przez ukąszenie zakażonej pchły, ale może również rozprzestrzeniać się drogą kropelkową lub przez bezpośredni kontakt z zainfekowanymi tkankami.¹²³ Zrozumienie patogenezy dżumy jest kluczowe dla skutecznego leczenia i zapobiegania tej chorobie, która historycznie spowodowała miliony zgonów na całym świecie i nadal stanowi zagrożenie dla zdrowia publicznego.

Cykl życiowy Yersinia pestis

Patofizjologia dżumy zasadniczo obejmuje dwie fazy: cykl w obrębie pcheł i cykl u ludzi. Kluczowym elementem zjadliwości tego mikroorganizmu jest zjawisko „blokady”, które ułatwia przenoszenie bakterii przez pchły.¹ Po spożyciu zakażonej krwi bakterie przeżywają w jelicie środkowym pchły dzięki fosfolipidzie D kodowanemu przez plazmid, który chroni je przed enzymami trawiennymi.¹ Bakterie namnażają się bez przeszkód w jelicie środkowym, tworząc masę, która rozciąga się od żołądka proksymalnie do przełyku przez strukturę podobną do zwieracza z ostrymi zębami, zwaną przedżołądkiem.¹

Ta właściwość wymaga obecności genów produkujących heminę, które są niezbędne do tworzenia biofilmu umożliwiającego kolonizację przedżołądka.² Y. pestis przeżywa cytotoksyczne trawienie osocza krwi w jelicie środkowym pchły dzięki działaniu toksyny murynowej (Ymt). Poprzez działanie tego PLD (fosfolipazy D), Y. pestis może kolonizować jelito środkowe pchły.³ System magazynowania heminy (hms) również przyczynia się do patogenności Y. pestis u pcheł. Y. pestis hms koduje system magazynowania, który syntetyzuje pozakomórkowe sacharydy w celu ułatwienia kolonizacji przedżołądka w przednim jelicie.³

Tworzenie biofilmów w przedżołądku przyczynia się do przenoszenia dżumy przez pchły. Biofilmy rosnące w przedżołądku mogą rozciągać się i blokować przełyk pchły. W konsekwencji, gdy pchła próbuje się żywić, krew wchodzi do przełyku, miesza się z biofilmami i wraca do organizmu gospodarza, gdy pchła przestaje się żywić.³ Blokada przełyku pchły jest kluczowym etapem w transmisji Yersinia pestis, co ilustruje fakt, że pchły pozbawione przesłaniających biofilmów rzadko przenoszą Yersinia pestis.³ Ta blokada powoduje, że pchła umiera z głodu i odwodnienia.²

Mechanizm infekcji – wczesna faza

Gdy pchła kąsa podatnego gospodarza, pałeczki migrują do regionalnych węzłów chłonnych, są fagocytowane przez polimorfojądrowe i jednojądrowe fagocyty i namnażają się wewnątrzkomórkowo.² Przeżycie i replikacja wewnątrz makrofagów są prawdopodobnie najważniejsze we wczesnych stadiach choroby.² Zainfekowane węzły chłonne wykazują wysokie stężenie pałeczek dżumy, zniszczenie normalnej architektury i martwicę rdzenia.²

Y. pestis jest fakultatywnym patogenem wewnątrzkomórkowym, który najpierw wnika do komórek gospodarza, a następnie przeciwdziała fagocytozie przez komórki gospodarza.⁴ Y. pestis znana jest również ze swojej zdolności do przeżycia w makrofagach podczas wczesnego procesu inwazji. Po uzbrojeniu się w makrofagu, Y. pestis staje się odporna na fagocytozę i jest zdolna do przeżycia poza komórką, co jest kluczowe dla jej patogenezy.⁴ Mechanizm uwalniania się z makrofagów jest w dużej mierze nieznany, ale może być związany z apoptozą lub martwicą obserwowaną w modelach komórkowych in vitro.⁴

Podczas zakażenia Y. pestis wykazuje zdolność zarówno do inwazji komórek gospodarza, jak i przeciwdziałania fagocytozie. Posiada czynniki inwazyjne, które promują kontakt i wnikanie do komórek gospodarza, oraz czynniki antyfagocytarne, które hamują pochłanianie przez komórki gospodarza.⁵ Główną funkcją YopH jest przeciwdziałanie fagocytozie, co realizowane jest poprzez defosforylację jego substratów, w tym p130Cas, FAK i paksiliny w komórkach nabłonkowych oraz p130Cas, SKAP-HOM i Fyb w makrofagach.⁵ YopE może antagonizować fagocytozę Yersinia przez komórki gospodarza.⁵ YpkA jest uważana za kolejny ważny czynnik zjadliwości, obok YopH, YopE i YopT, w hamowaniu fagocytozy Y. pestis przez komórki gospodarza podczas infekcji.⁵

Przejście do fazy pozakomórkowej

W jaki sposób Y. pestis przechodzi z wcześniejszego stanu inwazyjnego do późniejszego stanu antyfagocytarnego? Przejście to może zwiększyć ich przeżycie w komórkach gospodarza i ich zjadliwość po ucieczce.⁶ Podczas wcześniejszych etapów zakażenia Y. pestis potrzebuje czynników inwazyjnych, aby wniknąć do komórek gospodarza, a podczas późniejszych etapów musi produkować czynniki antyfagocytarne, aby uniknąć pochłonięcia przez komórki gospodarza.⁶

Zdolność Y. pestis do oporu przed zabijaniem fagocytarnym jest kluczowym elementem patogenezy dżumy.⁷ Oporność na surowicę i zdolność pałeczek do wchłaniania organicznego żelaza w wyniku mechanizmu niezależnego od sideroforów dodatkowo przyczynia się do patogenezy choroby.⁷ Y. pestis wytwarza wiele toksyn i enzymów, z których wszystkie przyczyniają się do patogenezy chorób.⁷ Zdolność patogennych gatunków Yersinia do oporu przed zabijaniem fagocytarnym jest mediowana przez system sekrecji typu III (TTSS).⁷

Rola systemu sekrecji typu III

Y. pestis wykorzystuje kodowany w plazmidzie system sekrecji typu III (T3SS) do dostarczania białek efektorowych Yersinia (Yops) bezpośrednio do cytozolu komórek docelowych.⁸ Wstrzyknięcie efektorów Yop jest niezbędne dla zjadliwości Y. pestis i jest znane z działania przeciwzapalnego i antyfagocytarnego na komórki ssaków.⁸ System T3SS Y. pestis kieruje się przede wszystkim na makrofagi i neutrofile we wczesnej, przedzapalnej fazie choroby.⁸

Y. pestis początkowo wstrzykuje efektorowe Yops do rezydentnych makrofagów pęcherzykowych podczas dżumy płucnej, a następnie następuje zmiana preferencji komórek gospodarza na neutrofile.⁹ Zdolność Y. pestis do stworzenia zlokalizowanego środowiska ochronnego w płucach we wczesnym stadium dżumy płucnej sugeruje, że deaktywuje ona wrodzone odpowiedzi immunologiczne gospodarza.⁹

System sekrecji typu III (T3SS) pozwala Y. pestis na wstrzykiwanie białek do makrofagów i innych komórek odpornościowych. Te wstrzyknięte białka T3SS, nazywane białkami zewnętrznobłonowymi Yersinia (Yops), obejmują Yop B/D, które tworzą pory w błonie komórki gospodarza i zostały powiązane z cytolizą.¹⁰ Wstrzyknięte Yops ograniczają fagocytozę i szlaki sygnalizacyjne komórek ważne we wrodzonym układzie odpornościowym.¹⁰

YopH jest białkową fosfatazą tyrozynową, która przyczynia się do zdolności Y. pestis do unikania komórek układu odpornościowego.¹⁰ Zdolność Y. pestis do hamowania fagocytozy pozwala jej na wzrost w węzłach chłonnych i powodowanie limfadenopatii.¹⁰ YopE funkcjonuje jako białko aktywujące GTPazę dla członków rodziny GTPaz Rho, takich jak RAC1.¹⁰ YopJ jest acetylotransferazą, która wiąże się z konserwowaną α-helisą kinaz MAPK.¹⁰ To zakłócenie aktywności kinaz białkowych komórki gospodarza powoduje apoptozę makrofagów, co jest proponowane jako ważne dla ustanowienia infekcji i uniknięcia odpowiedzi immunologicznej gospodarza.¹¹

Mechanizmy wirulencji Yersinia pestis

Y. pestis posiada wiele czynników wirulencji kodowanych plazmidowo. 70,3 kb plazmid zawiera geny dla systemu sekrecji typu III (T3SS), białek zewnątrzbłonowych Yersinia (Yops), antygenu V i systemu sideroforowego jersinibaktyny (ybt).¹² Geny te są termoregulowane i są indukowane tylko po wniknięciu do organizmu ssaka.¹² Yops są wydzielane do komórek gospodarza za pośrednictwem T3SS, gdzie pełnią wiele funkcji w zakażeniu: hamują GTPazy i zakłócają cytoszkielet aktyny, tym samym hamując fagocytozę, zmniejszają produkcję cytokin prozapalnych i indukują apoptozę.¹² Antygen V jest zaangażowany w tłumienie układu odpornościowego gospodarza.¹²

Ybt pomaga w rozwoju Y. pestis w organizmie poprzez pozyskiwanie żelaza z krwi i okazał się niezbędny dla patogenezy.¹³ Aktywator plazminogenu (Pla) jest kodowany na plazmidzie 9,6 kb i jest zaangażowany w adhezję, inwazję i aktywność fibrynolityczną.¹³ Plazmid 100-110 kb koduje geny, które umożliwiają przeżycie Y. pestis w jelicie pcheł.¹³

Ważnymi czynnikami wirulencji są białka kodowane przez trzy różne plazmidy. Gdy temperatura osiąga 37°C, przy niskich stężeniach Ca2+ i w środowisku bogatym w składniki odżywcze, plazmid (70 kbps zwany pYV lub pCD1) koduje wirulon Yop (białka zewnątrzbłonowe Yersinia) i aparat sekrecji typu III zwany Ysc lub Yersinia SeCretion.¹⁴ Istnieje co najmniej 6 różnych efektorów Yops, które po przeniesieniu do komórek eukariotycznych hamują fagocytozę, stan zapalny i indukują apoptozę makrofagów.¹⁵

Ten plazmid koduje również antygen V, który wydaje się być również zaangażowany w aparat sekrecji typu III. Antygen V wydaje się również mieć immunosupresyjny wpływ na układ odpornościowy gospodarza.¹⁵ Wirulencja jest zwiększana przez inny plazmid 9,5 kb (pPst lub pPCP1), który koduje białko błony zewnętrznej – aktywator plazminogenu (Pla). Pla jest proteazą, która zakłóca krzepnięcie krwi i ścieżki aktywacji dopełniacza.¹⁵ Jeszcze inny plazmid 100 kb (pFra lub pMT1) również zwiększa wirulencję. Zawiera geny dla białka kapsułkowego (frakcja 1) i toksyny mysiej. Niektórzy uważają, że kapsułka zwiększa odporność na fagocytozę przez monocyty.¹⁵

Rola glutationylacji w patogenezie

Glutationylacja, tworzenie odwracalnych mieszanych dwusiarczków między glutationem a resztami cysteiny białek, jest modyfikacją potranslacyjną wcześniej obserwowaną dla wewnątrzkomórkowych białek bakterii. Badania wykazały, że białko LcrV Yersinia pestis, czyli wydzielane białko pokrywające maszynę sekrecji typu III, jest glutationylowane w Cys273, a modyfikacja ta sprzyja asocjacji z białkiem rybosomalnym S3 (RPS3) gospodarza, moderuje transport efektorów typu III Y. pestis i zabijanie makrofagów oraz zwiększa patogenezę dżumy dymieniczej u myszy i szczurów.¹⁶ Te dane sugerują, że Y. pestis wykorzystuje glutation w tkankach gospodarza do aktywacji strategii zjadliwości, przyspieszając tym samym patogenezę dżumy.¹⁶

Rola wapnia w patogenezie

Odpowiedź na niskie stężenie wapnia (LCR) w Y. pestis może być indukowana in vitro w warunkach niskiego stężenia Ca2+ lub braku Ca2+ w temperaturze 37°C, ale nie 26°C, gdzie zatrzymanie wzrostu jest skoordynowane z regulacją w górę T3SS.¹⁷ Zespół badawczy z Uniwersytetu w Ume w Szwecji zidentyfikował specyficzne białko o nazwie YscU, które wiąże wapń, i uważa, że jest to ważna część efektu wapnia.¹⁸ Wykazano również, że rozkład białka YscU jest niezbędnym krokiem w procesie infekcji.¹⁹

Formy kliniczne dżumy

Y. pestis może powodować trzy formy dżumy: dymieniczą, posocznicową i płucną.²⁰ Po przeniesieniu bakterie Y. pestis rozprzestrzeniają się do najbliższego węzła chłonnego, gdzie kolonizują i następnie namnażają się. Zainfekowane węzły chłonne (określane jako dymienice, gdy są przypisywane dżumie) są zazwyczaj znajdowane w określonych częściach ciała, takich jak szyja, pod brodą, pod pachami i w pachwinie.²¹

Jeśli nie są leczone, te dymienice mogą stać się martwicze i powodować krwotoki, ostatecznie prowadząc do śmiertelnej choroby w około 50-60% przypadków.²² W innych, bardziej ciężkich przypadkach, bakterie mogą bezpośrednio wniknąć do krwiobiegu i namnażać się, powodując dżumę posocznicową. Zwiększona liczba bakterii we krwi powoduje uwalnianie endotoksyn, prowadząc do martwicy niedokrwiennej. Co więcej, posocznica może wywołać wewnątrznaczyniową koagulację, która może prowadzić do gangreny kończyn.²²

Trzecim przejawem dżumy, dżuma płucna, może być przenoszona zarówno z człowieka na człowieka, jak i przez wtórne zapalenie płuc, wynikające z kolonizacji płuc przez Y. pestis poprzez krwiopochodne rozprzestrzenianie się.²² Ze względu na szybkie rozprzestrzenianie się, wysoką śmiertelność i zdolność do przenoszenia drogą aerozolową, Y. pestis została sklasyfikowana jako czynnik Tier 1 przez Departament Zdrowia i Usług Społecznych Stanów Zjednoczonych i jest uważana za czynnik bioterrorystycznego zagrożenia.²²

Forma dżumy	Mechanizm transmisji	Główne objawy	Śmiertelność bez leczenia
Dymienicza	Ukąszenie zakażonej pchły	Bolesne, obrzęknięte węzły chłonne (dymienice), gorączka, dreszcze	50-60%
Posocznicowa	Bezpośrednie wniknięcie do krwiobiegu lub wtórnie po dżumie dymieniczej	Gorączka, objawy żołądkowo-jelitowe, martwica tkanek, gangrena	~100%
Płucna	Inhalacja kropli wydzieliny lub wtórnie po dżumie dymieniczej/posocznicowej	Gorączka, duszność, kaszel (później krwisty), niewydolność oddechowa	~100%

Fazy rozwoju dżumy płucnej

Liczne badania przeprowadzono na myszach i innych gatunkach w celu wyjaśnienia patogenezy Y. pestis i progresji choroby dżumy płucnej w modelach zwierzęcych ludzkiej choroby. Stwierdzono, że w ciągu pierwszych 36 godzin po zakażeniu u myszy następuje zwiększenie replikacji bakterii w płucach bez zauważalnych zmian w poziomach cytokin lub chemokin.²³ W tej przedzapalnej fazie wykazano, że Y. pestis tłumi odpowiedź immunologiczną gospodarza w celu ułatwienia zakażenia płucnego.²³ Po 36 godzinach rozpoczyna się faza prozapalna, w której dochodzi do regulacji w górę poziomów cytokin lub chemokin, co prowadzi do krytycznego punktu, który może prowadzić do śmierci.²³

Jedną z najbardziej zaskakujących cech zakażenia Y. pestis, zarówno przez ukąszenie pchły, jak i przez zanieczyszczenie przez kropelki oddechowe, jest gwałtowne przejście od braku odpowiedzi immunologicznej i objawów klinicznych do eksplodującego stanu zapalnego i śmiertelnej sepsy z obfitymi bakteriami w organizmie.²⁴ Ta ucieczka przed układem odpornościowym jest wywierana przez kilka mechanizmów, które obejmują neutralizację komórek odpornościowych za pośrednictwem T3SS, brak wykrywalnych wzorców molekularnych związanych z patogenami (PAMP) oraz modulację interakcji komórek odporności wrodzonej gospodarza.²⁴

W makrofagach Y. pestis może przeżywać w autofagosomach, a ostatnio wykazano, że Y. pestis jest również zdolna do hamowania dojrzewania fagosomalnego poprzez zakłócanie ścieżki recyklingu endosomalnego gospodarza, co umożliwia wewnątrzkomórkową replikację bakterii.²⁴ Istnienie fazy przedzapalnej podczas dżumy sugerowało, że interwencja mająca na celu wywołanie szybszej odpowiedzi odporności wrodzonej mogłaby przeciwdziałać zakażeniu.²⁴

Modulacja odpowiedzi immunologicznej

Y. pestis wytwarza tetraacylowany (zamiast heksaacylowanego) lipopolisacharyd, unikając w ten sposób aktywacji TLR4 w organizmie gospodarza; a Y. pestis jest słabo rozpoznawana przez receptory TLR2, unikając w ten sposób aktywacji makrofagów.²⁵ Y. pestis inaktywował również swoje geny antygenu O, umożliwiając proteazie aktywatora plazminogenu (PLA) pełną funkcjonalność na powierzchni bakterii.²⁶

PLA rozkłada plazminogen gospodarza, promując rozprzestrzenianie się bakterii z miejsca zakażenia do tkanek i narządów. Dodatkowo Y. pestis wytwarza fibrylarną adhezynę (antygen pH6), która wiąże lipoproteiny apo-B gospodarza do powierzchni bakterii, chroniąc w ten sposób bakterie przed fagocytozą; a Y. pestis jest również odporna na działanie dopełniacza, poprzez ekspresję białka adhezyjnego błony zewnętrznej (adhezyna ail) i innych czynników wirulencji kodowanych w genomie.²⁶

Podobnie jak w przypadku niektórych innych patogenów bakteryjnych Gram-ujemnych, przy bliskim kontakcie z komórką gospodarza in vivo, Y. pestis wytwarza podobną do igły wypustkę, przez którą efektory (białka zewnątrzbłonowe Yersinia, Yops) są przenoszone bezpośrednio do komórki gospodarza.²⁶ Efektory te są różnie cytotoksyczne, antyfagocytarne lub przeciwzapalne i ogólnie promują apoptozę komórek gospodarza, a tym samym przeżycie bakterii w organizmie gospodarza.²⁷ Dzięki wszystkim tym środkom Y. pestis przeciwdziała wrodzonym mechanizmom obronnym i osiąga rozprzestrzenianie się w organizmie gospodarza, aby ustanowić potencjalnie śmiertelną bakteriemię.²⁷

Utrzymanie i przetrwanie Y. pestis w środowisku

Istnienie naturalnych ognisk dżumy zostało uznane od dawna, sięgając wstecz do epidemii dżumy w Mandżurii w latach 1910-1911, która spowodowała 50 000-60 000 zgonów.²⁸ Naturalne ogniska składają się z Y. pestis, gospodarzy, wektorów i lokalnego środowiska i są oparte na łańcuchu pokarmowym i interakcji przestrzennej między Y. pestis, gospodarzami i wektorami, które następnie tworzą biomy dżumy w ewolucji i ostatecznie ustanawiają biogeograficzną społeczność dostosowaną do konkretnego lokalnego środowiska.²⁸

Globalne rozmieszczenie dżumy jest rozległe i było obserwowane na wszystkich kontynentach, z wyjątkiem Antarktydy, z naturalnymi ogniskami szeroko rozpowszechnionymi w Azji, Afryce i obu Amerykach. Główni gospodarze gryzoni, którzy utrzymują się w regionie, są zazwyczaj odporni na bakterie i doświadczają niskiego poziomu bakteriemii podczas zakażenia, co skutkuje procesem zachowania patogenu.²⁸

Naukowcy zbadali możliwość alternatywnego gospodarza pierwotniaka dla Y. pestis w środowisku, który mógłby lepiej wyjaśnić możliwość rezerwuaru tellurycznego jako mechanizmu przetrwania dżumy. Ocenili zdolność kilku szczepów Y. pestis i Y. pseudotuberculosis do przeżycia i replikacji wewnątrz ameby Acanthamoeba castellanii. Zaobserwowali, że Y. pestis i Y. pseudotuberculosis mogą przetrwać w trofozoitach i cystach A. castellanii do 1 tygodnia po zakażeniu. Ponadto zaobserwowali, że zarówno system sekrecji typu III, jak i regulator transkrypcji PhoP są ważne dla wewnątrzkomórkowego przeżycia w testowanym modelu. Dodatkowo stwierdzili, że Y. pestis rezydowała w obszernych wakuolach wewnątrz A. castellanii. Jest to pierwsze doniesienie o zdolności bakterii dżumy do przeżycia w gospodarzu amebowym.²⁹ To badanie podkreśla alternatywne mechanizmy utrzymania i przetrwania dżumy podczas epizodów międzyepizodinowych, co może prowadzić do ustanowienia ulepszonych metod wykrywania w celu przewidywania pojawienia się choroby.²⁹

Wpływ dżumy na zdrowie publiczne

Dżuma pozostaje międzynarodowym problemem zdrowia publicznego. Chociaż nasze zrozumienie patogenezy dżumy znacznie poprawiło się w ciągu ostatnich kilku dekad, naukowcy nadal nie zdefiniowali pełnego zestawu genów Y. pestis potrzebnych do choroby ani nie scharakteryzowali mechanizmów, które umożliwiają zakażenie.³⁰ Lepsze poznanie tego arsenału niewątpliwie poprawi nasze zrozumienie patogenezy dżumy i powinno pomóc nam w opracowaniu lepszych środków zaradczych przeciwko tej chorobie.³⁰

Dżuma jest endemiczna w USA.³¹ Y. pestis jest przede wszystkim patogenem gryzoni, a ludzie są przypadkowym gospodarzem, gdy zostają ukąszeni przez zakażoną pchłę szczura. Pchła pobiera żywotne organizmy Y. pestis do swojego przewodu pokarmowego. Organizmy te namnażają się w pchle i blokują przedżołądek pchły. Niektóre Y. pestis w pchle są następnie cofane, gdy pchła pobiera następny posiłek krwi, przenosząc w ten sposób infekcję na nowego gospodarza.³¹

Podczas wzrostu w pchle Y. pestis traci swoją warstwę kapsułkową. Większość organizmów jest fagocytowana i zabijana przez polimorfojądrowe leukocyty u ludzkiego gospodarza. Niewielka liczba pałeczek jest pochłaniana przez makrofagi tkankowe. Makrofagi nie są w stanie zabić Y. pestis i zapewniają chronione środowisko dla organizmów do syntezy ich czynników wirulencji. Organizmy następnie zabijają makrofagi i są uwalniane do środowiska pozakomórkowego, gdzie opierają się fagocytozie (YopH i YopE; białko błony zewnętrznej Yersinia) przez polimorfy. Y. pestis szybko rozprzestrzenia się do węzłów chłonnych, które stają się gorące, opuchnięte, bolesne i krwotoczne. To prowadzi do charakterystycznych czarnych dymienicy odpowiedzialnych za nazwę tej choroby.³¹

W ciągu kilku godzin od początkowego ukąszenia pchły infekcja rozprzestrzenia się do krwiobiegu, prowadząc do zajęcia wątroby, śledziony i płuc. Pacjent rozwija ciężkie bakteryjne zapalenie płuc, wydychając dużą liczbę żywotnych organizmów do powietrza podczas ataków kaszlu. 50 do 60 procent nieleczonych pacjentów umrze, jeśli nie będą leczeni. Gdy epidemia dżumy dymieniczej rozwinie się (szczególnie w warunkach silnego przeludnienia, niedożywienia i silnej inwazji pcheł), ostatecznie przekształca się w przeważnie postać płucną, która jest znacznie trudniejsza do kontrolowania i która ma 100-procentową śmiertelność.³²

Leczenie i zapobieganie dżumie

Dżuma może być wyleczona antybiotykami, ale muszą one być podane szybko, aby zapobiec poważnej chorobie lub śmierci.³³ Natychmiastowe leczenie antybiotykami pomoże przetrwać dżumę. Przy szybkim leczeniu około 90% osób ze wszystkimi postaciami dżumy przeżywa. Bez leczenia dżuma jest prawie zawsze śmiertelna. Przy leczeniu istnieje od 5 do 15% wskaźnik śmiertelności dla dżumy dymieniczej i około 50% wskaźnik śmiertelności dla dżumy płucnej i posocznicowej.³⁴

Bakterie, które powodują dżumę, mogą żyć w niektórych zwierzętach bez powodowania ich śmierci. Niektóre warunki życia mogą sprawiać, że wybuchy dżumy są bardziej prawdopodobne. Jeśli masz dżumę, zostaniesz przyjęty do szpitala. Otrzymasz antybiotyki takie jak Ciprofloxacin (Cipro), Doxycycline (Vibramycin), Gentamicin (Garamycin), Levofloxacin (Levaquin). Leczenie działa dobrze. Dzięki antybiotykom większość ludzi wraca do zdrowia w ciągu tygodnia lub dwóch. Ale bez leczenia większość ludzi z dżumą umiera.³⁵

Jednym z najbardziej skutecznych sposobów zapobiegania ponownemu pojawieniu się dżumy płucnej jest szczepienie. Antybiotyki pierwszego wyboru obejmują streptomycynę, gentamycynę, tetracykliny i fluorochinolony. Szczepienia i badania nad nowymi metodami leczenia mają kluczowe znaczenie w zwalczaniu ponownego pojawienia się dżumy płucnej i ochronie zdrowia publicznego.³⁶

Dżuma jako potencjalna broń biologiczna

Y. pestis jest sklasyfikowana jako czynnik bioterrorystyczny Select Agent Tier 1, najwyższa kategoria ryzyka czynników biologicznych i toksyn o potencjale stanowienia poważnego zagrożenia dla zdrowia publicznego i bezpieczeństwa. To oznaczenie wynika częściowo z jej niskiej dawki zakaźnej, wysokiego współczynnika śmiertelności w nieleczonym zakażeniu i historii użycia jako czynnika bioterroryzmu.³⁷ Najbardziej niepokojącym scenariuszem ataku bioterrorystycznego jest rozproszenie Y. pestis w powietrzu, prowadzące do pierwotnej dżumy płucnej wśród osób narażonych. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) oszacowała, że uwolnienie 50 kg Y. pestis do powietrza nad miastem liczącym 5 milionów osób mogłoby spowodować 150 000 przypadków dżumy płucnej i 36 000 zgonów.³⁷ Co więcej, zakażenie zwierząt Y. pestis po takim ataku mogłoby wywołać lokalną epizoozję, powodując pierwotną dżumę dymieniczą wśród osób, które manipulują zakażonymi zwłokami zwierząt lub zostają ukąszone przez zakażone pchły.³⁷ Celowe zanieczyszczenie dostaw żywności lub wody Y. pestis zostało również podniesione jako potencjalny problem i mogłoby prowadzić do pierwotnej dżumy gardła, dymieniczej lub posocznicowej.³⁷

Wysiłki mające na celu użycie Y. pestis jako broni biologicznej miały miejsce przez wieki. Już w 1346 r. armia tatarska zdołała podbić genueńskie miasto portowe Kaffa (obecna Teodozja na Ukrainie) po rzuceniu zwłok zakażonych dżumą przez mury miasta, tym samym inicjując wybuch dżumy wśród jego mieszkańców i powodując ich późniejszy odwrót. Podczas II wojny światowej tajny oddział armii japońskiej, znany jako Jednostka 731, przeprowadził kilka ataków powietrznych, zrzucając miliony pcheł zakażonych dżumą w całych Chinach w ramach swojego programu badań nad bronią biologiczną. Tysiące ludzi zachorowało w wyniku powstałych epidemii dżumy, co ustanowiło te wydarzenia jako jedne z największych i najbardziej śmiercionośnych zastosowań Y. pestis jako broni biologicznej.³⁸

W latach 70. i 80. Związek Socjalistycznych Republik Radzieckich produkował duże ilości Y. pestis odpornej na antybiotyki w celu rozprzestrzeniania w powietrzu jako broni biologicznej. W świetle tych i ostatnich wydarzeń z udziałem organizacji terrorystycznych, Stany Zjednoczone i inne kraje muszą być przygotowane na atak bioterrorystyczny z udziałem Y. pestis.³⁸ Najważniejszą kwestią w zwalczaniu celowego uwolnienia Y. pestis są terminowe i skuteczne reakcje systemów zdrowia publicznego.³⁹

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Plague: Background, Pathophysiology, Epidemiology
https://emedicine.medscape.com/article/235627-overview
Plague is an acute, contagious, febrile illness usually transmitted to humans by the bite of an infected flea. […] The disease is caused by a coccobacillus-shaped, gram negative bacterium referred to as Yersinia pestis. […] The pathophysiology of plague basically involves two phasesa cycle within the fleas and a cycle within humans. […] The key to the organisms virulence is the phenomenon of „blockage,” which aids the transmission of bacteria by fleas. […] After ingestion of infected blood, the bacteria survive in the midgut of the flea owing to a plasmid-encoded phospholipase D that protects them from digestive enzymes. […] The bacteria multiply uninhibited in the midgut to form a mass that extends from the stomach proximally into the esophagus through a sphincter-like structure with sharp teeth called the proventriculus.
#2 Yersinia Pestis (Pathogenesis) – microbewiki
http://microbewiki.kenyon.edu/index.php/Yersinia_Pestis_(Pathogenesis)
Yersinia pestis is a zoonotic pathogen that is most commonly transmitted through fleas that feed on infected rodents. Y. pestis is a Gram-negative, non-motile, non-spore-forming coccobacillus that is also a facultative anaerobe. Humans are infected through the bite of an infected flea or by inhalation of bacteria-infested droplets. The infection exists in three major plague forms: bubonic, septic, and pneumonic. The bubonic plague is the most common form of infection and targets the victims lymphatic system. After being taken up by macrophages, the bacteria proliferate in the affected lymph nodes, causing inflammation and swelling to occur, i.e., buboes. The septic plague courses through the body via the bloodstream, disseminating from infected lymph nodes. Occasionally, Y. pestis causes infection of the lungs, resulting in the pneumonic plague. What distinguishes the plague from other invasive, systemic, and infectious diseases is that the bacteria replicate extracellularly in tissues following lysis of macrophages and hence, the microbial population in the affected host is enormous. Victims were not likely to survive plague without treatment.
#2 Plague: Background, Pathophysiology, Epidemiology
https://emedicine.medscape.com/article/235627-overview
It has been shown that this property requires the presence of hemin-producing genes, which are needed for the formation of a biofilm that permits colonization of the proventriculus. […] Once the flea bites a susceptible host, the bacilli migrate to the regional lymph nodes, are phagocytosed by polymorphonuclear and mononuclear phagocytes, and multiply intracellularly. […] Survival and replication within macrophages are probably of greatest importance in early stages of the disease. […] Involved lymph nodes show dense concentrations of plague bacilli, destruction of the normal architecture, and medullary necrosis. […] This blockage causes the flea to die of starvation and dehydration.
#3 About Plague | Plague | CDC
https://www.cdc.gov/plague/about/index.html
Plague is a disease that affects humans and other mammals. It is caused by the bacterium, Yersinia pestis. […] Plague can be cured with antibiotics, but these must be given promptly to prevent serious illness or death.
#3 Yersinia Pestis (Pathogenesis) – microbewiki
http://microbewiki.kenyon.edu/index.php/Yersinia_Pestis_(Pathogenesis)
Y. pestis is most commonly transmitted to humans through the bites of infected fleas, resulting in either primary bubonic plague or septicemic plague. In the midgut of its principal flea vector (Xenopsylla cheopis), Y. pestis survives cytotoxic digestion of blood plasma through the action of Yersinia murine toxin (Ymt). Through the action of this PLD, Y. pestis is able to colonize the flea midgut, which may have caused the bacterium to obligately transmit to arthropods. The hemin storage system locus (hms) also contributes to the pathogenicity of Y. pestis in fleas. Y. pestis hms encodes for a storage system that synthesizes extracellular saccharides in order to facilitate colonization of the proventriculus in the foregut. The formation of biofilms in the proventriculus contributes to the transmission of the plague in fleas. This is because the biofilms growing in the proventriculus can extend into and block the esophagus of the flea. Consequently, when the flea attempts to feed, the blood enters the esophagus, mixes with the biofilms, and returns to the host animal when the flea stops feeding. The blockage of the flea’s esophagus is a key step in Yersinia pestis transmission, illustrated by the fact that fleas lacking the obscuring biofilms rarely transmit Yersinia pestis.
#4
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3871965/
During infection, Yersinia, a facultative intracellular bacterial species, exhibits the ability to first invade host cells and then counteract phagocytosis by the host cells. […] Y. pestis is also known for its ability to survive in macrophages during its early invasion process. After arming itself in the macrophage, Y. pestis becomes resistant to phagocytosis and is then capable of surviving outside the cell, which is critical for its pathogenesis. […] The mechanism of release from macrophages is largely unknown but may be associated with apoptosis or necrosis observed through in vitro cell models. […] The antiphagocytic ability of Yersinia has been attributed to Caf1, F1 antigen, and Yops (e.g., YopH, YpkA, YopE, and YopT). […] Both invasive and antiphagocytic factors are involved in Y. pestis pathogenesis.
#5
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3871965/
Y. pestis carries both invasive factors, which promote contact with and entry into host cells, and antiphagocytic factors that inhibit uptake by host cells. […] The mechanism through which this bacterium balances these contradictory factors and utilizes them in the different stages of infection to manipulate host cells remains an interesting topic. […] The main function of YopH is anti-phagocytosis, which is executed by dephosphorylating its substrates, including p130Cas, FAk, and paxillin in epithelial cells and p130Cas, SKAP-HOM and Fyb in macrophages. […] YopE can antagonize phagocytosis of Yersinia by host cells. […] YpkA is believed to act as another important virulent factor, in addition to YopH, YopE, and YopT, in inhibiting phagocytosis of Y. pestis by host cells during infection.
#6
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3871965/
How does Y. pestis switch from the earlier invasive status to the later antiphagocytic status? […] This transition may enhance their survival within host cells and their virulence once escaped. […] During the earlier stages of infection, Y. pestis requires invasive factors to enter into host cells, and during the later stages, it must produce antiphagocytic factors to escape uptake by host cells.
#7 Pathogenesis and Immunity – Yersinia pestis
https://www.brainkart.com/article/Pathogenesis-and-Immunity—Yersinia-pestis_18150/
Y. pestis is a highly virulent bacterium, which causes plague with a high mortality rate. The ability of Yersinia species to resist phagocytic killing is the hallmark of pathogenesis of plague. Serum resistance and the ability of the bacilli to absorb organic iron as a result of a siderophore-independent mechanism further contributes to the pathogenesis of the disease. […] Y. pestis produces many toxins and enzymes, all of which contribute to pathogenesis of the diseases. […] The ability of the pathogenic Yersinia species to resist phagocytic killing is mediated by the TTSS. […] The virulence of the bacterium is enhanced further by its ability to absorb organic iron as a result of a siderophore-independent mechanism. […] The bacilli migrate to the regional lymph nodes, where they are phagocytosed by the polymorphonuclear cells and mononuclear phagocytes, and multiply intracellularly. […] The bacteria, in the absence of specific therapy, potentially infect every organ, including the lungs, liver, spleen, kidneys, and rarely even the meninges. […] An attack of plague provides a long-lasting immunity to infected humans.
#8 Early Host Cell Targets of Yersinia pestis during Primary Pneumonic Plague | PLOS Pathogens
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1003679
Inhalation of Yersinia pestis causes primary pneumonic plague, a highly lethal syndrome with mortality rates approaching 100%. Pneumonic plague progression is biphasic, with an initial pre-inflammatory phase facilitating bacterial growth in the absence of host inflammation, followed by a pro-inflammatory phase marked by extensive neutrophil influx, an inflammatory cytokine storm, and severe tissue destruction. […] Y. pestis utilizes a plasmid-encoded type III secretion system (T3SS) to deliver Yersinia effector proteins (Yops) directly to the cytosol of target cells. Injection of Yop effectors is essential for Y. pestis virulence and is known to have anti-inflammatory and anti-phagocytic effects on mammalian cells. […] We show that the Y. pestis T3SS primarily targets macrophages and neutrophils early during the pre-inflammatory phase of disease.
#9 Early Host Cell Targets of Yersinia pestis during Primary Pneumonic Plague | PLOS Pathogens
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1003679
Y. pestis initially injects effector Yops into resident alveolar macrophages during pneumonic plague, followed by a shift in host cell preference to neutrophils. […] The ability of Y. pestis to create a localized protective environment in the lungs early during pneumonic plague suggests that it deactivates host innate immune responses. […] This indicates that either macrophages are not involved in limiting Yersinia survival in the lung, or that Y. pestis is able to neutralize the anti-bacterial effects of sentinel alveolar macrophages, presumably as a result of antiphagocytic/anti-inflammatory factors including the Yops. […] Thus, neutrophils appear to be key players in the manifestation of what is ultimately a host-mediated necrotizing pneumonia. Understanding the early delay in innate immune response is crucial to understanding the events that ultimately lead to the progression of this highly lethal syndrome.
#10 Yersinia pestis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Yersinia_pestis
The type-III secretion system (T3SS) allows Y. pestis to inject proteins into macrophages and other immune cells. These T3SS-injected proteins, called Yersinia outer proteins (Yops), include Yop B/D, which form pores in the host cell membrane and have been linked to cytolysis. […] The injected Yops limit phagocytosis and cell signaling pathways important in the innate immune system, as discussed below. […] YopH is a protein tyrosine phosphatase that contributes to the ability of Y. pestis to evade immune system cells. […] The ability of Y. pestis to inhibit phagocytosis allows it to grow in lymph nodes and cause lymphadenopathy. […] YopE functions as a GTPase-activating protein for members of the Rho family of GTPases such as RAC1. […] YopJ is an acetyltransferase that binds to a conserved -helix of MAPK kinases.
#11 Yersinia pestis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Yersinia_pestis
This disruption of host cell protein kinase activity causes apoptosis of macrophages, and this is proposed to be important for the establishment of infection and for evasion of the host immune response. […] Depending on which form of the plague infects the individual, the plague develops a different illness; however, the plague overall affects the host cell’s ability to communicate with the immune system, hindering the body bringing phagocytic cells to the area of infection.
#12 Pathogen Safety Data Sheets: Infectious Substances â Yersinia pestis – Canada.ca
https://www.canada.ca/en/public-health/services/laboratory-biosafety-biosecurity/pathogen-safety-data-sheets-risk-assessment/yersinia-pestis-material-safety-data-sheets-msds.html
Yersinia pestis is a gram-negative, coccobacillus (1 to 3 m in length), ovoid in shape with characteristic bipolar staining (safety pin appearance). […] Y. pestis has a large number of plasmid-borne virulence factors. […] The 70.3 kb plasmid contains the genes for a type III secretion system (T3SS), the Yersinia outer proteins (Yops), the V antigen and the yersiniabactin siderophore system (ybt). […] These genes are thermoregulated and are only induced upon entry into a mammalian host. […] Yops are secreted into host cells via the T3SS where they have many roles in infection: they inhibit GTPases and disrupt the actin cytoskeleton thereby inhibiting phagocytosis, they downregulate pro-inflammatory cytokines, and they also induce apoptosis. […] The V-antigen is involved in supressing the host immune system.
#13 Pathogen Safety Data Sheets: Infectious Substances â Yersinia pestis – Canada.ca
https://www.canada.ca/en/public-health/services/laboratory-biosafety-biosecurity/pathogen-safety-data-sheets-risk-assessment/yersinia-pestis-material-safety-data-sheets-msds.html
Ybt aids in growth of Y. pestis in the body by procuring iron from blood and has been shown to be essential for pathogenesis. […] Plasminogen activator (Pla) is encoded on the 9.6 kb plasmid and is involved in adhesion, invasion, and fibrinolytic activity. […] While the 100-110 kb plasmid encodes genes that allow for the survival of Y. pestis in the gut of fleas. […] Y. pestis can survive and replicate in both neutrophils and macrophages, allowing it to subvert the early immune response and allow time to multiply and to travel to the target organs, either lymph nodes (bubonic plague) or lungs (pneumonic plague). […] This ability allows Y. pestis to become a serious infection, progressing to fatal sepsis before symptoms appear. […] Y. pestis causes a highly pathogenic infection with clinical characteristics largely dependant on the method of transmission. […] The Yersiniabactin transport system is critical for the pathogenesis of bubonic and pneumonic plague.
#14 Plague: Yersinia pestis
https://www.atsu.edu/faculty/chamberlain/website/lectures/lecture/plague.htm
Within hours of the initial flea bite, the infection spills out into the bloodstream, leading to involvement of the liver, spleen, and lungs. The patient develops a severe bacterial pneumonia, exhaling large numbers of viable organisms into the air during coughing fits. 50 to 60 percent of untreated patients will die if untreated. […] As the epidemic of bubonic plague develops (especially under conditions of severe overcrowding, malnutrition, and heavy flea infestation), it eventually shifts into a predominately pneumonic form, which is far more difficult to control and which has 100 percent mortality. […] Important virulence factors include proteins encoded by three different plasmids: […] When placed at 37o C, low-Ca2+ concentrations and in a nutrient rich environment a plasmid (70-kbps called pYV or pCD1) encodes the Yop (Yersinia Outer membrane Proteins) virulon and a type III secretion apparatus called Ysc or Yersinia SeCretion.
#15 Plague: Yersinia pestis
https://www.atsu.edu/faculty/chamberlain/website/lectures/lecture/plague.htm
There are at least 6 different effector Yops which when transported into the eukaryotic cells inhibit phagocytosis, inflammation, and induce apoptosis of macrophages. […] This plasmid also encodes the V antigen that appears to also be involved in the type III secretion apparatus. The V antigen also appears to have immunosuppressive effects on the host’s immune system. […] Virulence is enhanced by another 9.5-kb plasmid (pPst or pPCP1) that encodes the outer membrane protein plasminogen activator (Pla). Pla is a protease that interferes with blood coagulation and complement activation pathways. […] Yet another 100-kb plasmid (pFra or pMT1) also enhances virulence. It contains the genes for the capsular protein (fraction 1) and a murine toxin. Some believe the capsule enhances resistance to phagocytosis by monocytes.
#16 Glutathionylation of Yersinia pestis LcrV and Its Effects on Plague Pathogenesis (Journal Article) | OSTI.GOV
https://www.osti.gov/pages/biblio/1626116
Glutathionylation, the formation of reversible mixed disulfides between glutathione and protein cysteine residues, is a posttranslational modification previously observed for intracellular proteins of bacteria. Here we show that Yersinia pestis LcrV, a secreted protein capping the type III secretion machine, is glutathionylated at Cys273 and that this modification promotes association with host ribosomal protein S3 (RPS3), moderates Y. pestis type III effector transport and killing of macrophages, and enhances bubonic plague pathogenesis in mice and rats. […] We show here that LcrV, the cap protein of bacterial type III secretion needles, is modified by host glutathione and that this modification contributes to the high virulence of Y. pestis in mouse and rat models for bubonic plague. […] These data suggest that Y. pestis exploits glutathione in host tissues to activate a virulence strategy, thereby accelerating plague pathogenesis.
#17 Yersinia pestis and Plague: Some Knowns and Unknowns â ScienceOpen
https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/ZOONOSES-2022-0040
Y. pestis utilizes an iron-scavenging siderophore, Yersiniabactin (Ybt), and iron transporters (Yfe and Feo) to overcome iron deprivation. […] The low-calcium response (LCR) in Y. pestis can be induced in vitro under low Ca2+ or Ca2+-free conditions at 37Â°C, but not 26Â°C, in which growth cessation is coordinated with upregulating the T3SS. […] Survival inside macrophage vacuoles is considered critical in the early stages of the Y. pestis life cycle within warm-blooded hosts. […] Y. pestis utilizes an iron-scavenging siderophore, Yersiniabactin (Ybt), and iron transporters (Yfe and Feo) to overcome iron deprivation. […] The intracellular microenvironment of macrophages may provide a temporary shelter for the organism and induce the synthesis of anti-phagocytosis factors for subsequent release into the extracellular environment.
#18 Key pathological mechanism found in plague bacterium
https://www.umu.se/en/news/key-pathological-mechanism-found-in-plague-bacterium_5829154/
A more than 50-year-old question has now been answered. Chemists and microbiologists at the Biological Chemistry Center at Ume University in Sweden are now able to describe in detail the role of calcium in the ability of the plague bacterium Yersinias to cause disease. […] A key question that originated in research done in the 1950s is how calcium can play a critical role in the ability of Yersinia to cause disease. This long-lived issue has now been resolved by an interdisciplinary research team at Ume University who are revealing the molecular mechanism underlying the importance of calcium. […] It was previously known that calcium inhibits an important step during the infection process. We have now identified a specific protein called YscU, which binds calcium, and we believe that this is an important part of the calcium effect, says Hans Wolf-Watz, a senior professor at the Department of Molecular Biology.
#19 Key pathological mechanism found in plague bacterium
https://www.umu.se/en/news/key-pathological-mechanism-found-in-plague-bacterium_5829154/
Together with Magnus Wolf-Watz, an assistant professor at the Department of Chemistry, he has shown that the breakdown of the protein YscU is a necessary step in the infection process. […] With NMR experiments, we have been able, on the one hand, to study the details surrounding this degradation and, on the other hand, to identify which part of YscU binds to calcium, says Magnus Wolf-Watz.
#20 Yersinia pestis and Plague: Some Knowns and Unknowns â ScienceOpen
https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/ZOONOSES-2022-0040
Since its first identification in 1894 during the third pandemic in Hong Kong, there has been significant progress in understanding the lifestyle of Yersinia pestis, the pathogen that is responsible for plague. […] Although we now have some understanding of the pathogenâs physiology, genetics, genomics, evolution, gene regulation, pathogenesis and immunity, there are many unknown aspects of the pathogen and its disease development. […] We have a better understanding of the physiology, pathogenesis, and evolution of Y. pestis. […] The key issues that need to be resolved are also included (Box). […] Improved understanding of sensing and adapting of Y. pestis to temperature shifts during its invasion from flea to animals; […] Improved understanding of survival of Y. pestis in host innate immune cells during the early stage of infection;
#21 Plague Prevention and Therapy: Perspectives on Current and Future Strategies
https://www.mdpi.com/2227-9059/9/10/1421
Plague, caused by the bacterial pathogen Yersinia pestis, is a vector-borne disease that has caused millions of human deaths over several centuries. […] Transmission from one host to another relies mainly on infected flea bites, which can cause enlarged lymph nodes called buboes, followed by septicemic dissemination of the pathogen. […] Here, we review research advances in the areas of vaccines and therapeutics for plague in context of Y. pestis virulence factors and disease pathogenesis. […] Y. pestis can cause three forms of plague disease: bubonic, septicemic, and pneumonic. […] After transmission, the Y. pestis bacteria disseminate to the nearest lymph node where they colonize and subsequently proliferate. […] Infected lymph nodes (referred to as buboes when attributable to plague) are generally found in specific areas of the body, such as the neck, under the chin, armpits and groin.
#22 Plague Prevention and Therapy: Perspectives on Current and Future Strategies
https://www.mdpi.com/2227-9059/9/10/1421
If left untreated, these buboes can become necrotic and cause hemorrhaging ultimately leading to lethal disease in approximately 50â60% of cases. […] In other more severe cases, the bacteria can enter the blood stream directly and multiply, causing septicemic plague. […] The increased number of bacteria in the blood causes the release of endotoxins, leading to ischemic necrosis. […] Furthermore, septicemia may induce intravascular coagulation that may lead to gangrene of the extremities. […] A third manifestation of plague, pneumonic plague, can be transmissible either person-to-person or by secondary pneumonia, resulting from the colonization of the lungs with Y. pestis via hematogenous spreading. […] Due to rapid spread, high fatality rates, and the ability to transmit via aerosols, Y. pestis has been classified as a Tier 1 select agent by the United States Department of Health and Human Services and is considered an agent of biothreat concern.
#23 Plague Prevention and Therapy: Perspectives on Current and Future Strategies
https://www.mdpi.com/2227-9059/9/10/1421
Numerous studies have been performed in mice and other species in order to elucidate Y. pestis pathogenesis and pneumonic plague disease progression in animal models of human disease. […] It has been reported that during the first 36 h post infection in mice, there is an increase in bacterial replication in the lungs with no appreciable changes in cytokines or chemokines levels. […] In this pre-inflammatory phase, it has been shown that Y. pestis suppresses the host immune response in order to facilitate pulmonary infection. […] After 36 h, the pro-inflammatory phase begins, where there is an upregulation of cytokine or chemokine levels, resulting in a critical point that can lead to death.
#24 Yersinia pestis and plague: an updated view on evolution, virulence determinants, immune subversion, vaccination, and diagnostics | Genes & Immunity
https://www.nature.com/articles/s41435-019-0065-0
One of the most surprising features of Y. pestis infection, either through a flea bite or through contamination via respiratory droplets, is the brutal transition from an absence of immune response and clinical symptoms, to a bursting inflammation and fatal sepsis with abundant bacteria in the body. […] This immune evasion is exerted by several mechanisms that include the T3SS-mediated neutralization of immune cells, the absence of detectable pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), and modulation of host innate immune cell interactions. […] Within macrophages, Y. pestis can survive in autophagosomes, and it has recently been shown that Y. pestis is also capable of inhibiting phagosomal maturation by perturbing the host endosomal recycling pathway, allowing bacterial intracellular replication. […] The existence of a pre-inflammatory phase during plague suggested that intervention to trigger a faster response of innate immunity could possibly counteract infection.
#25 Pathogenic Yersiniae | British Society for Immunology
https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/pathogens-disease/pathogenic-yersiniae
Pathogenic bacteria of the Yersinia genus cause three types of disease, namely: plague (Yersinia pestis), pseudotuberculosis (Yersinia pseudotuberculosis) and yersiniosis (Yersinia enterocolitica). […] The etiological agent of plague is Yersinia pestis. […] Y.pestis is thought to have evolved over thousands of years from the ancestral species Y.pseudotuberculosis, to become a flea-vectored pathogen and in the process has acquired plasmid DNA encoding for virulence factors which endow it with anti-phagocytic and anti-host cell activity, and which allow it to evade host immune defences. […] For example, Y.pestis produces tetra-acylated (rather than hexa-acylated) lipopolysaccharide thus evading TLR4 activation in the host; and Y.pestis is recognised only weakly by TLR2 receptors, thus avoiding macrophage activation.
#26 Pathogenic Yersiniae | British Society for Immunology
https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/pathogens-disease/pathogenic-yersiniae
Y.pestis has also inactivated its O-antigen genes, allowing the plasminogen activator (PLA) protease to be fully functional at the bacterial surface. […] PLA degrades host plasminogen, promoting the dissemination of bacteria from the site of infection to tissues and organs. […] Additionally, Y.pestis produces a fibrillar adhesin (pH6 antigen) which binds host apo-B lipoprotein to the bacterial surface, thus protecting the bacteria from phagocytosis; and Y.pestis also resists the effects of complement, through expression of the outer membrane adhesion protein (the ail adhesin) and other genome-encoded virulence factors. […] As with some other Gram-negative bacterial pathogens, on close contact with a host cell in vivo, Y.pestis produces a hollow needle-like projection through which effector proteins (Yersinia outer proteins, Yops) are translocated directly into the host cell.
#27 Pathogenic Yersiniae | British Society for Immunology
https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/pathogens-disease/pathogenic-yersiniae
These effectors are variously cytotoxic, anti-phagocytic, or anti-inflammatory and generally promote the apoptosis of host cells and thus the survival of bacteria in the host. […] By all these means, Y.pestis counters innate immune defences and achieves dissemination in the host to establish a potentially fatal bacteremia.
#28 Yersinia pestis and Plague: Some Knowns and Unknowns â ScienceOpen
https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/ZOONOSES-2022-0040
The existence of plague natural foci has long been recognized, as far back as 1910-1911 during the Manchurian plague epidemic, which resulted in 50,000-60,000 deaths. […] Natural foci consist of Y. pestis, hosts, vectors, and the local environment, and are based on the food chain and spatial interaction between Y. pestis, hosts, and vectors, which then form the biomes of plague in evolution and finally establish the biogeographic community suited to the specific local environment. […] The global distribution of plague is extensive and has been observed on all continents, except Antarctica, with natural foci distributed widely in Asia, Africa, and the Americas. […] The primary rodent hosts that persist in the region are generally resistant to the bacteria and experience low level bacteremia when infected, which results in the pathogen preservation process.
#29 A mechanism for inter-epizootic plague persistence – Washington State University
https://rex.libraries.wsu.edu/esploro/outputs/graduate/A-mechanism-for-inter-epizootic-plague-persistence/99900525102201842
Yersinia pestis, the causative agent of the bubonic plague is responsible for several pandemics in human history. Sylvatic plague cycles in wild rodent populations and is transmitted by flea bite. These cycles are characterized by an epizootic period defined by rampant death of susceptible hosts and risk of human disease and an inter-epizootic period that supports persistence of the bacterium. […] In this study we have explored the possibility of an alternate protozoan host for Y. pestis in the environment that could better explain the possibility of a telluric reservoir as a mechanism for plague persistence. We have assessed the ability of several Y. pestis and Y. pseudotuberculosis to survive and replicate inside the amoeba Acanthamoeba castellanii. We have observed that Y. pestis and Y. pseudotuberculosis can survive in A. castellanii trophozoites and cysts for up to 1 week post infection. Furthermore, we have observed that both the type III secretion system and the transcriptional regulator PhoP are important for intracellular survival in the model tested. Additionally, we have found that Y. pestis resided within spacious vacuoles inside A. castellanii. This presents the first report of the ability of the plague bacterium to survive within an amoeba host. This study highlights alternative mechanisms of plague maintenance and persistence during inter epizootic episodes, which can lead to establishment of improved detection methods to predict disease emergence.
#30 New Insights into How Yersinia pestis Adapts to Its Mammalian Host during Bubonic Plague | PLOS Pathogens
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1004029
Bubonic plague (a fatal, flea-transmitted disease) remains an international public health concern. […] Although our understanding of the pathogenesis of bubonic plague has improved significantly over the last few decades, researchers have still not been able to define the complete set of Y. pestis genes needed for disease or to characterize the mechanisms that enable infection. […] Our results suggest that (i) intracellular survival during the early stage of infection is important for plague and (ii) horizontal gene transfer was crucial in the acquisition of this ability. […] Better knowledge of this arsenal will undoubtedly improve our understanding of the pathogenesis of plague and should help us to develop better countermeasures against this disease. […] The results of further investigations suggest that horizontal gene acquisition had a key role in establishing Y. pestis’ ability to successfully initiate infection after the dermal fleabite.
#31 Plague: Yersinia pestis
https://www.atsu.edu/faculty/chamberlain/website/lectures/lecture/plague.htm
Plague is endemic in the U.S. […] Yersinia pestis is primarily a rodent pathogen, with humans being an accidental host when bitten by an infected rat flea. The flea draws viable Y. pestis organisms into its intestinal tract. These organisms multiply in the flea and block the flea’s proventriculus. […] Some Y. pestis in the flea are then regurgitated when the flea gets its next blood meal thus transferring the infection to a new host. While growing in the flea, Y. pestis loses its capsular layer. Most of the organisms are phagocytosed and killed by the polymorphonuclear leukocytes in the human host. A few bacilli are taken up by tissue macrophages. The macrophages are unable to kill Y. pestis and provide a protected environment for the organisms to synthesize their virulence factors. […] The organisms then kill the macrophage and are released into the extracellular environment, where they resist phagocytosis (YopH and YopE; Yersinia outer membrane protein) by the polymorphs. The Y. pestis quickly spread to the draining lymph nodes, which become hot, swollen, tender, and hemorrhagic. This gives rise to the characteristic black buboes responsible for the name of this disease.
#32 Plague: Yersinia pestis
https://www.atsu.edu/faculty/chamberlain/website/lectures/lecture/plague.htm
Within hours of the initial flea bite, the infection spills out into the bloodstream, leading to involvement of the liver, spleen, and lungs. The patient develops a severe bacterial pneumonia, exhaling large numbers of viable organisms into the air during coughing fits. 50 to 60 percent of untreated patients will die if untreated. […] As the epidemic of bubonic plague develops (especially under conditions of severe overcrowding, malnutrition, and heavy flea infestation), it eventually shifts into a predominately pneumonic form, which is far more difficult to control and which has 100 percent mortality. […] Important virulence factors include proteins encoded by three different plasmids: […] When placed at 37o C, low-Ca2+ concentrations and in a nutrient rich environment a plasmid (70-kbps called pYV or pCD1) encodes the Yop (Yersinia Outer membrane Proteins) virulon and a type III secretion apparatus called Ysc or Yersinia SeCretion.
#33 About Plague | Plague | CDC
https://www.cdc.gov/plague/about/index.html
Plague is a disease that affects humans and other mammals. It is caused by the bacterium, Yersinia pestis. […] Plague can be cured with antibiotics, but these must be given promptly to prevent serious illness or death.
#34 Plague: Types, History, Causes & Prevention
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/17782-plague
The bacterium Yersinia pestis (Y. pestis) causes plague. Rats and other animals carry Y. pestis, but humans usually get infected by being bitten by fleas or lice carrying the bacteria. Y. pestis gets into your lymph nodes, bloodstream or lungs and makes you sick. […] Bubonic and septicemic plague are not contagious, but pneumonic plague is. Pneumonic plague can spread from person to person through coughing, sneezing and close contact. […] Immediate treatment with antibiotics will help you survive the plague. With quick treatment, about 90% of people with all forms of plague survive. […] Without treatment, plague is nearly always fatal. With treatment, there’s a 5 to 15% mortality (death) rate for bubonic plague and around a 50% mortality rate for pneumonic and septicemic plague.
#35 Plague: Overview, Symptoms, and Types (Bubonic, Septicemic and Pneumonic)
https://www.webmd.com/a-to-z-guides/plague-faq
The bacteria that causes plague may live in certain animals without causing them to die. […] Some living conditions can make outbreaks of plague more likely. […] If you have the plague, you’ll be admitted to the hospital. You’ll get antibiotics like Ciprofloxacin (Cipro), Doxycycline (Vibramycin), Gentamicin (Garamycin), Levofloxacin (Levaquin). […] Treatment works well. With antibiotics, most people get better within a week or two. But without treatment, most people with the plague die.
#36 Prevention and Control of Pneumonic Plague Pathogenesis Infection
https://www.longdom.org/open-access/prevention-and-control-of-pneumonic-plague-pathogenesis-infection-resurgence-103973.html
Pneumonic plague is a severe and rapidly progressing bacterial infection caused by Yersinia pestis, the same microorganism responsible for the bubonic and septicemic plagues. […] However, primary pneumonic plague can also occur when the bacteria are directly inhaled, making it particularly dangerous. […] Furthermore, Yersinia pestis, the causative agent of plague, has shown the ability to adapt and evolve, potentially becoming more virulent or developing resistance to antibiotics. […] One of the most effective means of preventing the resurgence of pneumonic plague is vaccination. […] The antibiotics of choice include streptomycin, gentamicin, tetracyclines, and fluoroquinolones. […] Vaccination and research into new treatments are crucial in combating the resurgence of pneumonic plague and protecting public health.
#37 Antimicrobial Treatment and Prophylaxis of Plague: Recommendations for Naturally Acquired Infections and Bioterrorism Response | MMWR
https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/rr/rr7003a1.htm
Y. pestis is categorized as a Tier 1 bioterrorism Select Agent, the highest risk category of biologic agents and toxins with the potential to pose a severe threat to public health and safety. This designation is due in part to its low infectious dose, high case-fatality rate in untreated infection, and history of use as an agent of bioterrorism. The most concerning scenario for a bioterrorist attack involves dispersing Y. pestis into the air, leading to primary pneumonic plague among exposed persons. The World Health Organization (WHO) has estimated that a release of 50 kg of Y. pestis into the air over a city of 5 million persons could result in 150,000 cases of pneumonic plague and 36,000 deaths. Moreover, infection of animals with Y. pestis after such an attack could spark a local epizootic, resulting in primary bubonic plague among persons who handle infected animal carcasses or are bitten by infected fleas. Intentional contamination of the food or water supply with Y. pestis also has been raised as a potential concern and could lead to primary pharyngeal, bubonic, or septicemic plague.
#38 Antimicrobial Treatment and Prophylaxis of Plague: Recommendations for Naturally Acquired Infections and Bioterrorism Response | MMWR
https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/rr/rr7003a1.htm
Efforts to use Y. pestis as a biological weapon have occurred for centuries. As early as 1346 CE, the Tartar army succeeded in conquering the Genoese port city of Caffa (present-day Theodosia, Ukraine) after hurling plague-infected corpses over the city’s walls, thereby initiating an outbreak of plague among its inhabitants and causing their subsequent retreat. During World War II, a covert branch of the Japanese army, known as Unit 731, conducted several aerial strikes by dropping millions of plague-infected fleas throughout China as part of its biologic warfare research program. Thousands of people became ill as a result of the ensuing outbreaks of plague, establishing these events as some of the largest and deadliest uses of Y. pestis as a bioweapon. […] In the 1970s and 1980s, the Union of Soviet Socialist Republics manufactured large quantities of antibiotic-resistant Y. pestis for dissemination into the air as a bioweapon. In light of these and recent events involving terrorist organizations, the United States and other countries must be prepared for a bioterrorism attack involving Y. pestis.
#39 Yersinia pestis and Plague: Some Knowns and Unknowns â ScienceOpen
https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/ZOONOSES-2022-0040
The patterns of climate change differ from local-to-regional levels and ultimately to the global level with humidity, rainfall, and temperature studied in detail at the local level. […] The ability of Y. pestis to colonize and propagate in the flea gut prior to transmission to a new host is well-established. […] Plague is therefore circulating in associated hosts prior to re-emergence in the human population. […] A remarkable aspect of epizootic plague biology is the fact that Y. pestis displays inter-epizootic cryptic periods of quiescence between plague outbreaks in rodents or humans. […] The release of fleas infected with Y. pestis could be a viable method of releasing plague. […] An aerosol release of 50 kg of Y. pestis over a city of 5 million people would result in 150,000 initial clinical cases and 36,000 deaths. […] The most important issue combating deliberate release of Y. pestis is timely and effective responses of public health systems.