Cukrzyca – Patofizjologia i mechanizm

Cukrzyca
Patofizjologia i mechanizm

Cukrzyca jest przewlekłym zaburzeniem metabolicznym charakteryzującym się hiperglikemią wynikającą z defektów w wydzielaniu i/lub działaniu insuliny. W cukrzycy typu 1 dochodzi do autoimmunologicznego zniszczenia komórek β wysp trzustkowych, co prowadzi do bezwzględnego niedoboru insuliny, natomiast w cukrzycy typu 2 dominuje insulinooporność tkanek obwodowych (mięśnie szkieletowe, tkanka tłuszczowa, wątroba) oraz postępująca dysfunkcja komórek β. Patogeneza cukrzycy typu 1 wiąże się z genami układu HLA (zwłaszcza haplotypy HLA-DR3, HLA-DR4) oraz czynnikami środowiskowymi, takimi jak infekcje wirusowe, które inicjują autoimmunizację i insulitis. W cukrzycy typu 2 mechanizmy insulinooporności obejmują zaburzenia szlaku sygnalizacyjnego insuliny (IRS-1/PI3K/Akt2), stres oksydacyjny, zapalenie tkanki tłuszczowej oraz dysfunkcję mitochondriów i retikulum endoplazmatycznego w komórkach β. Przewlekła hiperglikemia prowadzi do powikłań mikro- i makronaczyniowych, uszkadzając narządy takie jak oczy, nerki, serce i nerwy.

Patofizjologia cukrzycy

Cukrzyca (diabetes mellitus) jest przewlekłym, heterogennym zaburzeniem metabolicznym charakteryzującym się nieprawidłowo podwyższonym poziomem glukozy we krwi (hiperglikemią), która wynika z nieprawidłowości w wydzielaniu insuliny, działaniu insuliny lub obu tych mechanizmach jednocześnie. Hiperglikemia i związane z nią zaburzenia metabolizmu węglowodanów, tłuszczów i białek wpływają na wiele narządów, zaburzając ich prawidłowe funkcjonowanie¹. Progresywny charakter cukrzycy oraz złożona patogeneza prowadzą do poważnych powikłań mikro- i makronaczyniowych, które mogą skutkować uszkodzeniem narządów, dysfunkcją, a ostatecznie niewydolnością narządów, szczególnie oczu, nerek, serca i nerwów¹².

Podstawowe mechanizmy patogenetyczne

U podstaw rozwoju cukrzycy leży zaburzenie homeostazy glukozy, czyli utrzymania stężenia glukozy we krwi w stosunkowo stabilnym zakresie poprzez szereg regulacji organizmu³. W cukrzycy typu 1 występuje bezwzględny niedobór insuliny spowodowany autoimmunologicznym zniszczeniem komórek β wysp trzustkowych, natomiast w cukrzycy typu 2 obserwuje się kombinację oporności tkanek na insulinę oraz postępującą dysfunkcję komórek β trzustki⁴⁵.

W przypadku cukrzycy typu 2, dwa kluczowe defekty metaboliczne to: zmniejszona odpowiedź tkanek obwodowych (zwłaszcza mięśni szkieletowych, tkanki tłuszczowej i wątroby) na insulinę oraz nieadekwatne wydzielanie insuliny w obliczu insulinooporności i hiperglikemii⁶. We wczesnych stadiach insulinooporności następuje kompensacyjna hiperfunkcja komórek β i hiperinsulinemia, ale z czasem komórki β nie są w stanie się adaptować, co prowadzi do przewlekłej hiperglikemii i powikłań⁶⁷.

Cukrzyca typu 1 – patogeneza

Cukrzyca typu 1 jest chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się zniszczeniem komórek β wysp Langerhansa w trzustce, co prowadzi do bezwzględnego niedoboru insuliny⁸⁹. Patogeneza tej autoimmunizacji, choć nie w pełni poznana, jest uwarunkowana zarówno czynnikami genetycznymi, jak i środowiskowymi¹.

Podłoże genetyczne cukrzycy typu 1

Autoimmunologiczny charakter cukrzycy typu 1 i jej związek z innymi schorzeniami autoimmunologicznymi wynika głównie z silnego powiązania z układem HLA (Human Leukocyte Antigen), szczególnie z genami DQA, DQB oraz bezpośredniego wpływu genów DRB¹. Badania asocjacyjne całego genomu wykazały silny związek tej choroby z haplotypami HLA-DR3 i HLA-DR4 oraz wyłączne powiązanie haplotypu DR4-DQB1I0302 z autoimmunologicznym zniszczeniem komórek β¹. Istotnym regionem jest również gen insuliny (INS), określany jako IDDM2, zlokalizowany na chromosomie 11p5.5¹.

Badania genetyczne wykazały, że polimorfizmy wielu genów wpływają na ryzyko rozwoju cukrzycy typu 1, w tym geny układu HLA, gen preproinsuliny, gen PTPN22, CTLA-4, helikazy indukowanej interferonem, receptora IL2 (CD25) i wielu innych¹⁰. Metaanaliza danych z badań asocjacyjnych całego genomu potwierdziła powyższe powiązania i zidentyfikowała cztery dodatkowe loci ryzyka (BACH2, PRKCQ, CTSH, C1QTNF6) związane ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 1¹⁰.

Mechanizm autoimmunologiczny

W cukrzycy typu 1, badanie histologiczne wykazuje naciek limfocytów w tkance trzustkowej, składający się głównie z limfocytów T. Ta infiltracja prowadzi do zmniejszenia zarówno liczby, jak i wielkości wysp Langerhansa⁸. Patofizjologia cukrzycy typu 1 koncentruje się na zmianach metabolicznych wynikających z niedoboru insuliny⁸.

Zasadniczy defekt polega na niewydolności tolerancji własnych antygenów przez komórki T specyficzne dla antygenów wyspowych, co prowadzi do autoimmunizacji przeciwko komórkom β trzustki¹¹. Autoreaktywne komórki T reagują na własne antygeny, takie jak insulina i dekarboksylaza kwasu glutaminowego (GAD) wysp trzustkowych¹¹. Początkowa aktywacja zachodzi w około trzustkowych węzłach chłonnych z powodu antygenów uwalnianych z uszkodzonych wysp¹¹.

Uszkodzenie komórek β jest mediowane przez:

Komórki Th1: Wydzielające cytokiny, takie jak IFN-γ i TNF¹¹
Cytotoksyczne limfocyty CD8+ (CTL): Bezpośrednio uszkadzające komórki β¹¹

Ta niewydolność wynika z kombinacji podatności genetycznej (np. geny HLA) i czynników środowiskowych (np. infekcje wirusowe), które razem zaburzają mechanizmy normalnie zapobiegające atakowaniu własnych tkanek przez komórki immunologiczne¹¹.

Rola czynników środowiskowych

Kilka infekcji wirusowych jest znanych jako czynniki powodujące dysfunkcję komórek β, głównie poprzez ich destrukcję, co prowadzi do hiperglikemii, która stopniowo przekształca się w jawną cukrzycę¹. Obecne rozumienie patogenezy cukrzycy typu 1 opiera się na hipotezie sformułowanej przez amerykańskiego immunologa George’a Eisenbartha w latach 80. XX wieku. Uważa się, że autoimmunologiczne niszczenie komórek β jest wyzwalane przez czynnik infekcyjny lub środowiskowy u osób genetycznie predysponowanych⁹.

Dr Eisenbarth zaproponował, że czynnik infekcyjny lub środowiskowy prowadzi do insulitis – inwazji wysp trzustkowych przez limfocyty T, co skutkuje zniszczeniem komórek β. Proces ten może trwać miesiące lub lata i charakteryzuje się rozwojem przeciwciał przeciwko komórkom wyspowym (wykrywanych u 85% pacjentów w momencie diagnozy)⁹.

Cukrzyca typu 2 – patogeneza i mechanizmy

Cukrzyca typu 2 jest złożoną chorobą charakteryzującą się heterogenną postępującą utratą insulinosekrecji przez komórki wysp trzustkowych, zwykle występującą po pojawieniu się insulinooporności¹². Jest jednym z komponentów zespołu metabolicznego, nazywanego również zespołem dysfunkcji metabolicznej (MDS)¹².

Insulinooporność – mechanizmy

Insulinooporność wynika z zaburzenia różnych szlaków komórkowych, co prowadzi do zmniejszonej odpowiedzi lub wrażliwości komórek w tkankach obwodowych, w szczególności mięśni, wątroby i tkanki tłuszczowej na insulinę¹. Metabolity przewlekłego przetaczania, takie jak wysoka glukoza i wolne kwasy tłuszczowe (NEFA), zakłócają aktywację receptora insulinowego i jego następujące szlaki IRS-1/PI3K/Akt2, prowadząc do rozwoju przewlekłego stanu zapalnego w tkance tłuszczowej i ektopowego odkładania się lipidów w wątrobie i mięśniach, wraz ze stresem retikulum endoplazmatycznego i stresem oksydacyjnym¹².

Mechanizmy insulinooporności w poszczególnych tkankach są następujące:

Mięśnie szkieletowe: Upośledzona translokacja GLUT4 do błony komórkowej miocytów oraz wadliwa fosforylacja tyrozyny różnych proksymalnych substratów receptora insulinowego, co prowadzi do zmniejszonego wychwytu glukozy przez mięśnie szkieletowe¹³
Tkanka tłuszczowa: Zmniejszona wrażliwość tkanki tłuszczowej na antylipolityczne działanie insuliny (mechanizm nieznany) oraz uwalnianie adipokin związanych z insulinoopornością, co skutkuje zwiększoną lipolizą¹³
Wątroba: Adipokiny i wolne kwasy tłuszczowe (pochodzące z tkanki tłuszczowej) zaburzają sygnalizację insulinową w wątrobie, prowadząc do upośledzonego hamowania produkcji glukozy w wątrobie, co skutkuje utrzymującą się hiperglikemią¹³

Dysfunkcja komórek β

Dysfunkcja komórek β jest głównym czynnikiem w całym spektrum od stanu przedcukrzycowego do cukrzycy⁵. We wczesnych stadiach insulinooporności masa komórek β rozszerza się, zwiększając produkcję insuliny, aby zrekompensować niewrażliwość na insulinę, dzięki czemu wskaźnik dyspozycji pozostaje stały. Jednak gdy cukrzyca typu 2 staje się jawna, pacjent traci około połowy swoich komórek β⁷.

Tradycyjnie dysfunkcję komórek β przypisywano utracie masy komórek β z powodu ich wyczerpania w stanie długotrwałego podwyższenia metabolizmu glukozy i wydzielania insuliny, a także apoptozy komórek β spowodowanej glukotoksycznością i lipotoksycznością. Jednak sugeruje się, że upośledzona funkcja komórek β może być wynikiem bardziej złożonych mechanizmów i interakcji¹⁴.

Mechanizmy prowadzące do uszkodzenia komórek β

Proponowane mechanizmy uszkodzenia komórek β obejmują:

Dedyferencjację komórek β – proces definiowany jako utrata czynników transkrypcyjnych charakterystycznych dla komórek β. Taka utrata tożsamości komórki β może wystąpić w wyniku glukotoksyczności¹⁴
Transróżnicowanie komórek β – proces przekształcania jednego w pełni zróżnicowanego typu komórek w inny¹⁴
Glukotoksyczność – przewlekła hiperglikemia może prowadzić do glukotoksyczności, która sprzyja rozwojowi i progresji cukrzycy typu 2. Podwyższone poziomy NADH i reaktywnych form tlenu (ROS), które występują w przewlekłej hiperglikemii, są powiązane z dysfunkcją komórek β¹⁴
Dysfunkcja mitochondrialna – kolejny czynnik prowadzący do dysfunkcji komórek β w cukrzycy typu 2. Zaobserwowano, że mitochondria u ludzi z cukrzycą typu 2 są mniejsze, pofragmentowane i obrzęknięte¹⁴
Stres retikulum endoplazmatycznego (ER) – stan hiperglikemii i zwiększonej produkcji insuliny może prowadzić do stresu ER, co może skutkować odpowiedzią na nieprawidłowo sfałdowane białka (UPR) w komórkach β¹⁴
Zmieniona sygnalizacja prostaglandyn – stan zapalny i hiperglikemia, które występują w cukrzycy typu 2, mogą prowadzić do zmian w sygnalizacji prostaglandyn. Jedną z regulowanych w górę cząsteczek sygnalizacyjnych w cukrzycy typu 2 jest prostaglandyna E2 (PGE2), która wiąże się z kilkoma różnymi receptorami, w tym EP2. Ekspresja EP2 jest podwyższona w cukrzycy typu 2, co sugeruje, że jej aktywność przyczynia się do defektów w mechanizmie kompensacyjnym komórek β¹⁴

Stres oksydacyjny i stan zapalny w patogenezie cukrzycy

Przewlekle wysokie poziomy glukozy u pacjentów z cukrzycą mogą prowadzić do dysregulacji zapalnej². Wysokie poziomy czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) w tkance tłuszczowej otyłych myszy skutkowały insulinoopornością poprzez hamowanie funkcji receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów γ². TNF-α indukował również aktywację kinazy c-Jun N-terminalnej (JNK), która hamowała szlak sygnalizacyjny insuliny poprzez fosforylację substratu 1 receptora insulinowego (IRS-1) i zmniejszenie ekspresji transportera glukozy 4 (GLUT-4)².

Ponadto, czynnik jądrowy kappa-B (NF-κB) był również aktywowany w kilku tkankach pacjentów z cukrzycą typu 2 i odgrywał centralną rolę w promowaniu odpowiedzi zapalnych tkanek². Badanie Tiana i wsp. wykazało, że w cukrzycy NF-κB zwykle występuje heterotopowo w jądrze i promuje ekspresję czynników związanych z zapaleniem, takich jak TNF-α, interleukina-1β (IL-1β) i interleukina-6 (IL-6)². Wyniki te sugerują, że cukrzyca typu 2 jest chorobą zapalną².

Autofagia w patogenezie cukrzycy

Autofagia jest związana z rozwojem cukrzycy i jej powikłaniami². Badania wykazały, że autofagia jest niezbędna do utrzymania struktury i funkcji komórek β trzustki². Kluczowe regulatory upstream autofagii, takie jak mTOR, są zaangażowane w patogenezę nefropatii cukrzycowej³. Sugeruje to, że mTOR jest niezbędny do utrzymania wystarczającej integralności komórkowej³.

Aktywacja szlaku sygnalizacyjnego mTOR i hamowanie AMPK zaobserwowano w modelu szczura z cukrzycą typu 1 indukowaną streptozotocyną (STZ), co wykazuje, że autofagia była hamowana².

Szlaki sygnalizacyjne w cukrzycy

Insulina pełni wszystkie swoje możliwe funkcje fizjologiczne, wiążąc się z receptorami insuliny na błonie komórkowej komórek docelowych³. Receptory insuliny są głównym węzłem szlaku sygnalizacyjnego insuliny, które pośredniczą w komórkowej funkcji insuliny³.

Szlak PI3K/Akt

Szlak sygnalizacyjny PI3K/Akt jest jednym z głównych szlaków sygnalizacji insulinowej². Badania sugerują, że cukrzyca typu 2 jest ściśle związana ze szlakiem sygnalizacyjnym PI3K/Akt i że zmniejszenie poziomu i aktywności jakiejkolwiek substancji w tym szlaku prowadzi do zakłócenia normalnego fizjologicznego metabolizmu insuliny²³.

Uszkodzenie dowolnego ogniwa może prowadzić do zakłócenia homeostazy glukozy, skutkując insulinoopornością i ostatecznie rozwijając się w cukrzycę typu 2³.

Rola wątroby

Wątroba jest głównym organem utrzymującym równowagę metabolizmu glukozy i odgrywa kluczową rolę w patogenezie cukrzycy²³. Insulinooporność skutkuje brakiem hamowania endogennej produkcji glukozy w wątrobie, co przyczynia się do wysokich poziomów glukozy we krwi na czczo⁶.

Stłuszczenie wątroby jest definiowane jako zwiększona zawartość lipidów wewnątrzwątrobowych (HCL) i często obserwuje się je w stanach insulinooporności, w tym w cukrzycy typu 2¹⁵. Podwyższone poziomy HCL głównie odpowiadają za insulinooporność wątrobową, co prawdopodobnie jest mediowane przez partycjonowanie wolnych kwasów tłuszczowych do wątroby (przelewanie tłuszczu) i przez zaburzenie równowagi adipocytokin (zmniejszona adiponektyna i/lub zwiększone cytokiny prozapalne)¹⁵.

Zarówno wolne kwasy tłuszczowe, jak i adipocytokiny aktywują szlaki zapalne, które obejmują kinazę białkową C, czynnik transkrypcyjny jądrowy NF-κB i kinazę 1 N-końcową c-Jun, i mogą tym samym przyspieszać progresję stłuszczenia wątroby do niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby i marskości¹⁵.

Mechanizmy powikłań cukrzycowych

Hiperglikemia związana z niekontrolowaną cukrzycą wywołuje nieprawidłowy metabolizm, w którym enzymy zaangażowane w procesy metaboliczne prowadzące do powikłań cukrzycowych są wyrażane i wzmacniane¹⁶. Zaburzenia związane z cukrzycą są powiązane z różnymi szlakami metabolicznymi ułatwianymi przez aktywność enzymatyczną szlaku poliolowego, szlaku biosyntezy heksozaminy, autooksydacji glukozy, a także zwiększoną syntezę końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGEs), przeciążenie glikolityczne napędzane przez heksokinazę-2, zwiększoną aktywność cyklooksygenazy (COX), lipooksygenazy (LOX) i kinazy pirogronianowej (PKC)¹⁶.

Hamowanie enzymów zaangażowanych w te szlaki może służyć łagodzeniu i zatrzymywaniu powikłań cukrzycowych¹⁶. Odpowiednie inhibitory enzymów zaangażowanych w procesy metaboliczne cukrzycy mogłyby służyć jako panaceum przeciwko powikłaniom cukrzycy, co rozszerzy rosnącą listę nowych i bardziej skutecznych leków przeciwcukrzycowych¹⁶.

Powikłania mikronaczyniowe i makronaczyniowe

Przewlekła hiperglikemia i jej powiązane zaburzenia metaboliczne wpływają na wiele narządów i zakłócają ich normalne funkcjonowanie¹. Te zakłócenia postępują stopniowo i wynikają głównie z niekorzystnego wpływu hiperglikemii i jej powiązanych anomalii metabolicznych na normalną strukturę i funkcjonowanie mikro- i makrowaskulatury, które stanowią istotę struktury i funkcji narządów w całym organizmie¹.

Strukturalne i funkcjonalne zakłócenia w układzie naczyniowym narządów prowadzą do powikłań mikro- i makronaczyniowych. Uszkodzenie narządów, dysfunkcja i ostatecznie niewydolność narządów charakteryzują te powikłania i wpływają na narządy, które obejmują w szczególności oczy, nerki, serce i nerwy¹.

Czynniki genetyczne w cukrzycy typu 2

Patogeneza cukrzycy typu 2 jest złożona i obejmuje kombinację predyspozycji genetycznych (poligenicznych) oraz silnych wpływów środowiskowych¹. Częste występowanie cukrzycy typu 2 w określonych grupach rasowych lub etnicznych oraz obserwowany silny związek z krewnymi pierwszego stopnia wskazują wyraźnie na rolę czynników genetycznych w etiologii tej choroby, ale czynniki te są złożone i pozostają w dużej mierze niesprecyzowane¹.

Istnieje OGROMNA genetyczna podstawa cukrzycy typu 2: wysoki współczynnik zgodności między członkami rodziny (90% dla bliźniąt jednojajowych), a jeśli krewny pierwszego stopnia jest dotknięty, ryzyko dla innych członków rodziny jest 5-10 razy wyższe od podstawowego¹⁷.

MikroRNA w patogenezie cukrzycy

Badania wykazały, że długie niekodujące RNA (lncRNA) są ściśle związane z nieprawidłowymi poziomami glukozy we krwi i insulinoopornością u pacjentów z cukrzycą typu 2 i są uważane za ważnych uczestników rozwoju cukrzycy i powikłań cukrzycowych²³. Wyniki te sugerują, że lncRNA są zaangażowane w proces metabolizmu glukozy w cukrzycy³.

Niedawne badania wykazują znaczące różnice w profilach ekspresji miRNA między stanami zdrowymi a chorobowymi w cukrzycy typu 2. To implikuje ważną rolę miRNA w patogenezie cukrzycy typu 2 i czyni miRNA atrakcyjnym celem terapeutycznym i markerem diagnostycznym dla pacjentów z cukrzycą typu 2¹⁸.

Wątrobowe miRNA wpływają na większość, jeśli nie wszystkie, zaburzonych szlaków metabolicznych w patogenezie cukrzycy typu 2, które skategoryzowano jako metabolizm węglowodanów, metabolizm lipidów i sygnalizacja insulinowa¹⁸. Wiele miRNA jest zaburzonych w wątrobie zwierzęcych modeli cukrzycy typu 2. Podawanie mimetyków miRNA lub antagomirów w celu skorygowania nieprawidłowej ekspresji miRNA poprawiało patofizjologię in vivo¹⁸.

Mikrobiota jelitowa w cukrzycy

Mikrobiota jelitowa jest ściśle związana z rozwojem i progresją cukrzycy typu 2²³. Zaburzenie równowagi flory jelitowej u pacjentów z cukrzycą prowadzi do zakłócenia różnorodności i stabilności mikroflory²³.

Short-chain fatty acids (SCFAs – krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe) odgrywają ważną rolę w rozwoju cukrzycy typu 2²³.

Mechanizmy działania leków przeciwcukrzycowych

Leki przeciwcukrzycowe mają cztery główne mechanizmy działania:

Uwrażliwianie na insulinę: Zwiększona wrażliwość receptorów insulinowych na komórkach, prowadząca do zmniejszonej insulinooporności i większego wpływu insuliny na poziomy glukozy we krwi¹⁹
Stymulacja komórek β: Ta stymulacja zwiększa wydzielanie insuliny z komórek β trzustki¹⁹
Hamowanie α-glukozydazy: Hamowanie enzymu α-glukozydazy zmniejsza szybkość wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego¹⁹
Hamowanie α-amylazy: Hamowanie enzymu α-amylazy, zmniejszające trawienie skrobi¹⁹
Hamowanie SGLT2: Hamowanie transportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) zmniejsza reabsorpcję glukozy w kanalikach nerkowych nefronów, zwiększając tym samym ilość glukozy wydalanej w moczu¹⁹

Metformina

Metformina jest stosowana w celu obniżenia poziomu cukru we krwi u osób z cukrzycą typu 2²⁰. Działa na kilka różnych sposobów, aby pomóc utrzymać poziom glukozy (cukru) we krwi przed zbytnim wzrostem. Metformina zmniejsza ilość glukozy, którą organizm wchłania z pokarmów i napojów. Zmniejsza również ilość glukozy wytwarzanej przez wątrobę. Ponadto, pomaga insulinie własnej organizmu działać lepiej (insulina jest hormonem, który pomaga organizmowi wykorzystywać glukozę jako źródło energii)²⁰.

Badania wykazały również, że „antygłodowa” cząsteczka wytwarzana po intensywnym wysiłku fizycznym jest odpowiedzialna za umiarkowaną utratę masy ciała spowodowaną przez metforminę²¹. Cząsteczka zwana lac-phe odgrywa kluczową rolę w metabolizmie, ćwiczeniach i apetycie²¹.

Agoniści receptora GLP-1

Mounjaro (tirzepatyd) jest lekiem obniżającym poziom cukru we krwi²². Lek ten działa poprzez aktywację dwóch receptorów zwanych GLP-1 i GIP, aby zwiększyć poziom hormonów inkretynowych w organizmie²². Pomaga organizmowi wytwarzać więcej insuliny, gdy jest to potrzebne. Zmniejsza również ilość glukozy lub cukru wytwarzaną przez wątrobę i spowalnia trawienie pokarmu. Wszystko to pomaga obniżyć poziom cukru we krwi i HbA1c²².

Ozempic (semaglutyd) jest lekiem na receptę stosowanym u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu obniżenia poziomu cukru we krwi (A1C). Jest również stosowany w celu zmniejszenia ryzyka pogorszenia czynności nerek u diabetyków z przewlekłą chorobą nerek (CKD) oraz zmniejszenia ryzyka zawału serca lub udaru u niektórych pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą serca²³.

Ozempic działa (mechanizm działania) poprzez wiązanie i aktywację receptorów GLP-1, co zwiększa uwalnianie insuliny, spowalnia opróżnianie żołądka i zmniejsza produkcję cukru przez wątrobę. Skutkuje to poprawą poziomu cukru we krwi (poziomy HbA1c), przedłużonym uczuciem sytości i kontrolowanym apetytem, co może skutkować utratą wagi²³. Mechanizm działania Ozempic obejmuje naśladowanie naturalnego hormonu w organizmie zwanego GLP-1, który: stymuluje produkcję insuliny z trzustki, zmniejsza produkcję cukru w wątrobie, spowalnia trawienie, pomaga kontrolować apetyt i spożycie pokarmu²³.

Podsumowanie patogenetyczne

Patogeneza cukrzycy jest złożona i obejmuje wiele nakładających się mechanizmów. W cukrzycy typu 1 kluczową rolę odgrywa autoimmunologiczna destrukcja komórek β, prowadząca do bezwzględnego niedoboru insuliny. W cukrzycy typu 2 dominuje insulinooporność połączona z postępującą dysfunkcją komórek β. W obu typach cukrzycy istotną rolę odgrywają czynniki genetyczne, środowiskowe, metaboliczne oraz immunologiczne²⁴²⁵.

Zrozumienie mechanizmów patogenetycznych cukrzycy jest kluczowe dla opracowania nowych strategii profilaktycznych i terapeutycznych. Identyfikacja specyficznych szlaków molekularnych i czynników ryzyka umożliwia lepszą personalizację leczenia oraz wczesną interwencję u osób zagrożonych rozwojem tej choroby²⁶.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Pathophysiology of diabetes: An overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7791288/
Diabetes mellitus is a chronic heterogeneous metabolic disorder with complex pathogenesis. It is characterized by elevated blood glucose levels or hyperglycemia, which results from abnormalities in either insulin secretion or insulin action or both. […] Diabetes follows a progressive pattern with complex pathogenesis and varied presentation. […] Hyperglycemia and its associated carbohydrate, fat, and protein metabolic dysfunctions affect multiple organs of the body and disrupt their normal functioning. These disruptions progress gradually and arise mostly due to the adverse effects of hyperglycemia and its associated metabolic anomalies on the normal structure and functioning of micro- and macrovasculature, which lie at the core of organ structure, and function throughout the body. […] The structural and functional disruptions in organ system vasculature lead to micro- and macrovascular complications. Organ damage, dysfunction, and, ultimately, organ failure characterize these complications and affect body organs, which include, in particular, eyes, kidneys, heart, and nerves.
#1 Pathophysiology of diabetes: An overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7791288/
The pathogenesis of this autoimmunity, though not yet fully understood, has been found to be influenced by both genetic and environmental factors. […] The variability in the rate at which the immune-mediated destruction of the pancreatic -cells occurs often defines the eventual progression of this disease. […] The pathogenesis/etiology of this form of diabetes is complex and involves multiple known and unknown factors, which in a conclusive manner can be described as a combination of genetic (polygenic) predispositions and strong environmental influences. […] The frequent occurrence of T2DM in the mentioned racial or ethnic groups and its observed strong association with first-degree blood relations point strongly toward the role of genetic factors in the etiology of this disease, but these factors are complex and remain largely unspecified.
#1 Pathophysiology of diabetes: An overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7791288/
The autoimmune nature of this disease and its association with other autoimmune conditions mainly stem from the strong association of this disorder with human leukocyte antigen (HLA), its linkage to the DQA and DQB genes, and its direct influence by DRB genes. […] The genome-wide association studies have shown a strong association of this disease with HLA-DR3 and HLA-DR4 haplotypes and the exclusive association of DR4-DQB1I0302 haplotype with the autoimmune destruction of the -cells. […] The most prominent among them is the insulin gene (INS) region, designated as IDDM2 located on chromosome 11p5.5. […] The pathogenesis of T2DM is characterized by two main insulin-related anomalies: insulin resistance and -cell dysfunction. […] Insulin resistance results from disruption of various cellular pathways, which lead to a decreased response, or sensitivity of cells in the peripheral tissues, in particular the muscle, liver, and adipose tissue toward insulin.
#1 Pathophysiology of diabetes: An overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7791288/
Several infections caused by viruses are known to cause -cell dysfunction, mainly through -cell destruction, and lead to hyperglycemia, which gradually presents as overt diabetes. […] Several drugs and chemicals are known to induce diabetes. […] The uncommon forms of immune-mediated diabetes are very rare in occurrence and mainly include diabetes associated with Moersch-Woltman syndrome (stiff-person syndrome [SPS]), anti-insulin receptor antibodies (AIRAs), and insulin autoimmune syndrome (IAS; Hiratas disease). […] KPD occurs most frequently in African Americans and Africans in sub-Saharan Africa but has now been observed increasingly in Hispanic, Chinese, and Japanese populations.
#2 The Pathogenesis of Diabetes
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10139109/
Diabetes is the most common metabolic disorder, with an extremely serious effect on health systems worldwide. […] Hyperglycemia is the main hallmark of diabetes. The function of pancreatic cells gradually declines before the onset of clinical hyperglycemia. […] Diabetes is a chronic disease characterized by hyperglycemia, which results from a relative or absolute deficiency of insulin, the decreased sensitivity of target cells to insulin, and the glycolipid and protein metabolism disorders. […] Currently, diabetes also has a high mortality rate, which has a serious threat to individuals and society. […] Chronically high glucose levels in diabetic patients can lead to inflammatory dysregulation. […] High levels of tumor necrosis factor- (TNF-) in the adipose tissue of obese mice resulted in insulin resistance by inhibiting peroxisome-proliferator-activated receptor function.
#2 The Pathogenesis of Diabetes
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10139109/
TNF- also induced c-Jun N-terminal kinase (JNK) activation, which inhibited the insulin signaling pathway by phosphorylating insulin receptor substrate 1 (IRS-1) and decreasing glucose transporter 4 (GLUT-4) expression. […] In addition, nuclear factor kappa-B (NF-B) was also activated in several tissues of type 2 diabetic patients and played a central role in promoting tissue inflammatory responses. […] A study by Tian et al. showed that in diabetes, NF-B usually occurs nuclear heterotopic and promotes the expression of inflammation-related factors such as TNF-, interleukin-1 (IL-1 ), and interleukin-6 (IL-6). […] These results suggest that type 2 diabetes is an inflammatory disease. […] Autophagy is associated with the development of diabetes and its complications. […] Studies have shown that autophagy is essential for maintaining the structure and function of pancreatic beta cells.
#2 The Pathogenesis of Diabetes
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10139109/
The activation of the mTOR signaling pathway and the inhibition of AMPK were found in a streptozotocin (STZ)-induced type 1 diabetes rat model, demonstrating that autophagy was inhibited. […] The impairment of any link may lead to a disruption in glucose homeostasis, resulting in insulin resistance and ultimately developing into type 2 diabetes. […] The liver is the main organ that maintains the balance of glucose metabolism and plays a core role in the pathogenesis of diabetes. […] The PI3K/Akt signaling pathway is one of the major pathways of insulin signaling. […] The above studies suggest that type 2 diabetes is closely associated with the PI3K/Akt signaling pathway and that a decrease in the level and activity of any substance in this pathway leads to the disruption of normal physiological insulin metabolism.
#2 The Pathogenesis of Diabetes
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10139109/
Studies have shown that lncRNAs are closely associated with abnormal blood glucose levels and insulin resistance in patients with type 2 diabetes and are considered important participants in the development of diabetes and diabetic complications. […] The gut microbiota is closely related to the development and progression of type 2 diabetes. […] An imbalance of intestinal flora in diabetic patients leads to the disruption of the diversity and stability of microflora. […] In conclusion, SCFAs play important role in the development of type 2 diabetes.
#3 The Pathogenesis of Diabetes
https://www.mdpi.com/1422-0067/24/8/6978
Autophagy is associated with the development of diabetes and its complications. […] Studies have shown that autophagy is essential for maintaining the structure and function of pancreatic beta cells. […] The key upstream regulators of autophagy, such as mTOR, are involved in the pathogenesis of diabetic nephropathy. […] This suggests that mTOR is necessary for maintaining sufficient cellular integrity. […] Glucose homeostasis is the maintenance of blood glucose concentration in a relatively stable range through a series of body regulations. […] The pancreas is an important participant in glucose homeostasis. […] The impairment of any link may lead to a disruption in glucose homeostasis, resulting in insulin resistance and ultimately developing into type 2 diabetes. […] Recently, an increasing number of studies have believed that an abnormal glucose metabolism is the central link to hyperglycemia in diabetic patients. […] The liver is the main organ that maintains the balance of glucose metabolism and plays a core role in the pathogenesis of diabetes. […] Research studies have revealed that enhancing the glucose catabolism may be another approach to treating diabetes.
#3 The Pathogenesis of Diabetes
https://www.mdpi.com/1422-0067/24/8/6978
Insulin performs all its possible physiological functions by binding to the insulin receptors on the plasma membrane of target cells. […] Insulin receptors are the main hub of the insulin signaling pathway which mediate the cellular function of insulin. […] The above studies suggest that type 2 diabetes is closely associated with the PI3K/Akt signaling pathway and that a decrease in the level and activity of any substance in this pathway leads to the disruption of normal physiological insulin metabolism. […] Studies have shown that lncRNAs are closely associated with abnormal blood glucose levels and insulin resistance in patients with type 2 diabetes and are considered important participants in the development of diabetes and diabetic complications. […] These results suggest that lncRNAs are involved in the process of glucose metabolism in diabetes.
#3 The Pathogenesis of Diabetes
https://www.mdpi.com/1422-0067/24/8/6978
The gut microbiota is closely related to the development and progression of type 2 diabetes. […] An imbalance of intestinal flora in diabetic patients leads to the disruption of the diversity and stability of microflora. […] In conclusion, SCFAs play important role in the development of type 2 diabetes. […] Sirtuins are a series of highly conserved NAD (+)-dependent deacetylases involved in various physiological and pathological activities in the body. […] The activation of SIRT1 may improve insulin resistance by accelerating fatty acid oxidation, the deacetylation of PGC-1Î±, and the activation of PPAR-Î± in skeletal muscle. […] Diabetes has become a global crisis that threatens the health and economy of the world. […] A healthy lifestyle and social and medical support are also greatly significant for the prevention of diabetes and its complications.
#4 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/health/Diabetes-Pathophysiology.aspx
Diabetes occurs when there is a dis-balance between the demand and production of the hormone insulin. […] In this condition the immune system attacks and destroys the insulin producing beta cells of the pancreas. There is beta cell deficiency leading to complete insulin deficiency. […] This condition is caused by a relative deficiency of insulin and not an absolute deficiency. This means that the body is unable to produce adequate insulin to meet the needs. There is Beta cell deficiency coupled with peripheral insulin resistance. […] Gestational diabetes is caused when there are excessive counter-insulin hormones of pregnancy. This leads to a state of insulin resistance and high blood sugar in the mother. There may be defective insulin receptors.
#5 Type 2 Diabetes Mellitus: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/117853-overview
Type 2 diabetes mellitus consists of an array of dysfunctions characterized by hyperglycemia and resulting from the combination of resistance to insulin action, inadequate insulin secretion, and excessive or inappropriate glucagon secretion. […] Type 2 diabetes is characterized by a combination of peripheral insulin resistance and inadequate insulin secretion by pancreatic beta cells. Insulin resistance, which has been attributed to elevated levels of free fatty acids and proinflammatory cytokines in plasma, leads to decreased glucose transport into muscle cells, elevated hepatic glucose production, and increased breakdown of fat. […] A role for excess glucagon cannot be underestimated; indeed, type 2 diabetes is an islet paracrinopathy in which the reciprocal relationship between the glucagon-secreting alpha cell and the insulin-secreting beta cell is lost, leading to hyperglucagonemia and hence the consequent hyperglycemia.
#5 Type 2 Diabetes Mellitus: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/117853-overview
For type 2 diabetes mellitus to occur, both insulin resistance and inadequate insulin secretion must exist. For example, all overweight individuals have insulin resistance, but diabetes develops only in those who cannot increase insulin secretion sufficiently to compensate for their insulin resistance. Their insulin concentrations may be high, yet inappropriately low for the level of glycemia. […] With prolonged diabetes, atrophy of the pancreas may occur. […] Beta-cell dysfunction is a major factor across the spectrum of prediabetes to diabetes. […] Diabetes mellitus is a chronic disease that requires long-term medical attention to limit the development of its devastating complications and to manage them when they do occur.
#6 Pathogenesis of Type 2 Diabetes – Histopathology.guru
https://www.histopathology.guru/pathogenesis-of-type-2-diabetes/
Caused by a combination of peripheral resistance to insulin action and an inadequate secretory response by the pancreatic cells. […] Type 2 diabetes is complex disease involving an interplay of genetic, environmental factors and proinflammatory state. […] Genetic susceptibility in monozygotic twins and 1st degree relatives are at 5 to 10 folds increased risk of developing Diabetes. […] Obesity contributes to metabolic abnormalities of diabetes and to insulin resistance. […] Two important metabolic defects that characterise type 2 diabetes are decreased response of peripheral tissues, especially skeletal muscles, adipose tissue and liver to insulin and inadequate insulin secretion in the face of insulin resistance and hyperglycemia (cell dysfunction). […] In the early stages, there is compensatory cell hyperfunction and hyperinsulinemia but later cells cannot adapt and lead to chronic hyperglycemia leading to complications.
#6 Pathogenesis of Type 2 Diabetes – Histopathology.guru
https://www.histopathology.guru/pathogenesis-of-type-2-diabetes/
Insulin resistance results in failure to inhibit endogenous glucose production in the liver which contributes to high fasting blood glucose levels. […] Risk of diabetes increases as the body mass index increases. Central obesity has more risk than peripheral fat depots. […] Levels of FFA are inversely related to insulin sensitivity. […] Excess of free fatty acids overwhelm intracellular fatty acid oxidation pathways, leading to accumulation of diacylglycerol (DAG) which attenuates the insulin signaling pathway by serine phosphorylation of insulin receptors. […] Adipose tissue acts as endocrine organ releasing hormones called adipokines which include pro hyperglycemic adipokines and anti hyperglycemic adipokines (Leptin and Adiponectin). […] Adiponectin levels are decreased in obesity this contributes to insulin resistance.
#7 Type 2 diabetes – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Type_2_diabetes
Type 2 diabetes is due to insufficient insulin production from beta cells in the setting of insulin resistance. Insulin resistance, which is the inability of cells to respond adequately to normal levels of insulin, occurs primarily within the muscles, liver, and fat tissue. In the liver, insulin normally suppresses glucose release. However, in the setting of insulin resistance, the liver inappropriately releases glucose into the blood. The proportion of insulin resistance versus beta cell dysfunction differs among individuals, with some having primarily insulin resistance and only a minor defect in insulin secretion and others with slight insulin resistance and primarily a lack of insulin secretion. […] Other potentially important mechanisms associated with type 2 diabetes and insulin resistance include: increased breakdown of lipids within fat cells, resistance to and lack of incretin, high glucagon levels in the blood, increased retention of salt and water by the kidneys, and inappropriate regulation of metabolism by the central nervous system. However, not all people with insulin resistance develop diabetes since an impairment of insulin secretion by pancreatic beta cells is also required.
#7 Type 2 diabetes – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Type_2_diabetes
In the early stages of insulin resistance, the mass of beta cells expands, increasing the output of insulin to compensate for the insulin insensitivity, so that the disposition index remains constant. But when type 2 diabetes has become manifest, the person will have lost about half of their beta cells. […] The causes of the aging-related insulin resistance seen in obesity and in type 2 diabetes are uncertain. Effects of intracellular lipid metabolism and ATP production in liver and muscle cells may contribute to insulin resistance.
#8 Diabetes Mellitus: Pathogenesis & Acute Clinical Manifestations – Free Sketchy Medical Lesson
https://www.sketchy.com/medical-lessons/diabetes-mellitus-pathogenesis-acute-clinical-manifestations
Type 1 diabetes mellitus (T1DM) characterized by autoimmune destruction of the islets of Langerhans in pancreatic beta cells, leading to an absolute insulin deficiency. […] In T1DM, histological examination reveals lymphocytic infiltrate within the pancreatic tissue, mostly comprised of T-cells. This infiltration leads to a reduction in both the number and size of islets of Langerhans. The pathophysiology of T1DM centers on metabolic alterations stemming from insulin deficiency. […] Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is an endocrine disorder characterized by a relative insulin deficiency due to a combination of insulin resistance and pancreatic beta cell dysfunction. […] In the setting of obesity, adipocytes release cytokines (adipokines) that also contribute to insulin resistance. Additionally, intracellular triglycerides and free fatty acids inhibit insulin signaling, further exacerbating insulin resistance.
#9 Type 1 diabetes: pathophysiology and diagnosis – The Pharmaceutical Journal
https://pharmaceutical-journal.com/article/ld/type-1-diabetes-pathophysiology-and-diagnosis
Type 1 diabetes is caused by the autoimmune destruction of the insulin-producing b-cells of the islets of Langerhans. […] Current understanding of the pathogenesis of type 1 diabetes is based on a hypothesis first postulated by the American immunologist George Eisenbarth in the 1980s. It is thought that autoimmune b-cell destruction is triggered by an infective or environmental stimulus in genetically predisposed individuals. […] Type 1 diabetes is fundamentally caused by the autoimmune destruction of these insulin-producing cells. This results in an absolute deficiency of the hormone, with patients having a lifelong dependency on exogenous sources. […] Dr Eisenbarth proposed that an infective or environmental trigger results in insulitis â an invasion of pancreatic islets by T-lymphocytes leading to b-cell destruction. This process can last for months or years and is characterised by the development of islet cell antibodies (detected in 85% of patients at diagnosis).
#10 Pathogenesis of type 1 diabetes mellitus – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/print
The pathogenesis of type 1A diabetes is quite different from that of type 2 diabetes mellitus, in which both decreased insulin release (not on an autoimmune basis) and insulin resistance play an important role. Genome-wide association studies indicate that type 1 and type 2 diabetes’ genetic loci do not overlap, although inflammation (eg, interleukin-1 mediated) may play a role in islet beta cell loss in both types. […] GENETIC SUSCEPTIBILITY […] Polymorphisms of multiple genes are reported to influence the risk of type 1A diabetes (including HLA-DQalpha, HLA-DQbeta, HLA-DR, preproinsulin, the PTPN22 gene, CTLA-4, interferon-induced helicase, IL2 receptor (CD25), a lectin-like gene (KIAA0035), ERBB3e, and undefined gene at 12q). A meta-analysis of data from genome-wide association studies confirmed the above associations and identified four additional risk loci (BACH2, PRKCQ, CTSH, C1QTNF6) associated with an increased risk of type 1 diabetes.
#11 Pathogenesis of Type-1 Diabetes Mellitus – Pathology Made Simple
https://ilovepathology.com/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/
Pathogenesis of Type 1 Diabetes Mellitus is an autoimmune disease characterized by the destruction of pancreatic -cells by immune effector cells. This leads to an absolute deficiency of insulin. […] The fundamental defect is the failure of self-tolerance in T cells that are specific for islet antigens, leading to autoimmunity against pancreatic -cells. […] Autoreactive T cells respond to self-antigens such as insulin and the -cell enzyme glutamic acid decarboxylase (GAD). Initial Activation: Occurs in the peripancreatic lymph nodes due to antigens released from damaged islets. -cell injury is mediated by: Th1 cells: Secreting cytokines like IFN- and TNF. CD8+ Cytotoxic T lymphocytes (CTLs): Directly damaging -cells. […] This failure is due to a combination of genetic susceptibility (e.g., HLA genes) and environmental factors (e.g., viral infections), which together disrupt the mechanisms that normally prevent immune cells from attacking the body’s own tissues.
#12 Type 2 diabetes mellitus in adults: pathogenesis, prevention and therapy | Signal Transduction and Targeted Therapy
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01951-9
Type 2 diabetes (T2D) is a disease characterized by heterogeneously progressive loss of islet cell insulin secretion usually occurring after the presence of insulin resistance (IR) and it is one component of metabolic syndrome (MS), and we named it metabolic dysfunction syndrome (MDS). […] The pathogenesis of T2D is not fully understood, with IR and cell dysfunction playing central roles in its pathophysiology. Dyslipidemia, hyperglycemia, along with other metabolic disorders, results in IR and/or islet cell dysfunction via some shared pathways, such as inflammation, endoplasmic reticulum stress (ERS), oxidative stress, and ectopic lipid deposition. […] T2D is often accompanied by other components of MDS, such as preobesity/obesity, metabolic dysfunction associated steatotic liver disease, dyslipidemia, which usually occurs before it, and they are considered as the upstream diseases of T2D.
#12 Type 2 diabetes mellitus in adults: pathogenesis, prevention and therapy | Signal Transduction and Targeted Therapy
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01951-9
The realization of T2D as downstream disease of MDS suggests that metabolic complications or MDS-related TOD may be more reasonable instead of so-called chronic diabetic complications. […] T2D, usually accompanied by other manifestations of MDS, is a complex metabolic disease with multiple underlying mechanisms not fully understood, while IR and cell dysfunction are two core pathophysiological mechanisms. […] Inflammation, ectopic lipid deposition, endoplasmic reticulum stress (ERS), and oxidative stress are involved in the onset and progression of T2D and TOD by impairing insulin sensitivity and/or cell dysfunction, reciprocal with metabolic disorders. […] The metabolites of chronic overnutrition, such as high glucose and non-esterified fatty acids (NEFAs), interfere with the activation of insulin receptor and its subsequent IRS-1/PI3K/Akt2 pathways, leading to the development of chronic inflammation in adipose tissue and ectopic lipid deposition in the liver and muscles, along with ERS and oxidative stress, etc.
#13 Mechanism of Action of Insulin in Diabetes Mellitus – My Endo Consult
https://myendoconsult.com/learn/mechanism-of-action-of-insulin-in-diabetes-mellitus/
Insulin resistance is central to our understanding of persistent hyperglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus. It is characterized by an inability of normal plasma insulin to exert its glucose-lowering effects in the fed (postprandial) state. Consequently, increased hepatic glucose output increased lipolysis, and impaired peripheral glucose uptake leads to hyperglycemia. […] […] Table 1. Mechanisms of insulin resistance in type 2 diabetes mellitus […] Tissue Pathophysiologic defect Result Skeletal muscle Impaired translocation of GLUT4 to plasma membrane of myocytes. Defective tyrosine phosphorylation of various proximal insulin receptor substrates. Reduction in glucose uptake by skeletal muscle. Adipose tissue Reduced sensitivity of adipose to tissue to the anti-lipolytic action of insulin (an unknown underlying mechanism) Release of adipokines associated with insulin resistance. Increased lipolysis. Liver Adipokines and free fatty acids (adipose tissue-derived) impair insulin signaling in the liver. Impaired suppression of hepatic glucose output, which results in persistent hyperglycemia.
#14 Type 2 Diabetes Mellitus: New Pathogenetic Mechanisms, Treatment and the Most Important Complications
https://www.mdpi.com/1422-0067/26/3/1094
Traditionally, the dysfunction of Î²-cells has been attributed to the loss of Î²-cell mass due to Î²-cell exhaustion in a state of prolonged elevations in glucose metabolism and insulin secretion, as well as Î²-cells apoptosis caused by glucotoxicity and lipotoxicity. However, it is suggested that the impaired function of Î²-cells may be a result of more complex mechanisms and interactions. […] One of the proposed mechanisms is the dedifferentiation of Î²-cells, a process defined as the loss of Î²-cell-defining transcription factors. Such loss of identity of a Î²-cell can occur as a result of glucotoxicity. […] Another mechanism is the transdifferentiation of Î²-cells, which is a process of converting one terminally differentiated cell type into another. […] Chronic hyperglycemia can result in glucotoxicity which promotes the development and progression of T2DM. Elevated levels of NADH and reactive oxygen species (ROS), which are present in chronic hyperglycemia, have been associated with the dysfunction of Î²-cell.
#14 Type 2 Diabetes Mellitus: New Pathogenetic Mechanisms, Treatment and the Most Important Complications
https://www.mdpi.com/1422-0067/26/3/1094
Mitochondrial dysfunction is another factor that can lead to Î²-cell dysfunction, as seen in T2DM, and it has been observed that mitochondria in humans with T2DM are smaller, fragmented, and swollen. […] The state of hyperglycemia and increased insulin production can lead to endoplasmic reticulum (ER) stress, which can result in unfolded protein response (UPR) in Î²-cells. […] Systemic inflammation and hyperglycemia, which are present in T2DM, can lead to alterations in prostaglandin signaling. One of the upregulated signaling molecules in T2DM is prostaglandin E2 (PGE2), which binds to a few different receptors, including EP2. EP2 expression is elevated in T2DM, which suggests that its activity contributes to defects in the compensatory mechanism of Î²-cells.
#15 Mechanisms of Disease: hepatic steatosis in type 2 diabetesâpathogenesis and clinical relevance | Nature Reviews Endocrinology
https://www.nature.com/articles/ncpendmet0190
Hepatic steatosis is defined by an increased content of hepatocellular lipids (HCLs) and is frequently observed in insulin-resistant states including type 2 diabetes mellitus. […] Elevated HCL levels mainly account for hepatic insulin resistance, which is probably mediated by partitioning of free fatty acids to the liver (fat overflow) and by an imbalance of adipocytokines (decreased adiponectin and/or increased proinflammatory cytokines). […] Both free fatty acids and adipocytokines activate inflammatory pathways that include protein kinase C, the transcription factor nuclear factor B, and c-Jun N-terminal kinase 1 and can thereby accelerate the progression of hepatic steatosis to nonalcoholic steatohepatitis and cirrhosis. […] Mitochondrial dysfunction and activation of inflammatory pathways seem to be the major intracellular mechanisms determining hepatic steatosis and its progression to nonalcoholic steatohepatitis. […] Liver fat is a novel therapeutic target in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus.
#16 Pathophysiology of diabetes mellitus complications: Metabolic events and control | Biomedical Research and Therapy
http://bmrat.org/index.php/BMRAT/article/view/663
Background: Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disorder that is characterized by hyperglycemia and glucose intolerance, which is associated with impaired insulin secretion and peripheral sensitivity and eventual b-cell dysfunction. This review summarized the major metabolic pathways leading to both microvascular and macrovascular complications in DM, with a view of highlighting the enzymes involved and the possible inhibition of the enzymes facilitating these processes as a measure of diabetic control. […] Hyperglycemia, which is associated with uncontrolled DM, elicits abnormal metabolism such that the enzymes involved in metabolic events leading to diabetic complications are expressed and amplified. The disorders associated with DM are linked to various metabolic pathways facilitated by enzyme activities of the polyol pathway, hexosamine biosynthetic pathway, glucose autoxidation as well as increased synthesis of advanced glycation end-products (AGEs), hexokinase-2 driven glycolytic overload, increased activities of the cyclooxygenase (COX), lipoxygenase (LOX) and pyruvate kinase (PKC) enzymes. The inhibition of the enzymes involved in these pathways could serve to mitigate and arrest diabetic complications. […] Thus, suitable inhibitors for enzymes involved in DM metabolic events could serve as panaceas against DM complications, which will add to the growing list of new and more efficacious antidiabetic drugs.
#17 Pathogenesis of Diabetes mellitus DM), Type II | Calgary Guide
https://calgaryguide.ucalgary.ca/pathogenesis-of-diabetes-mellitus-dm-type-ii/dm-ii-pathogenesis/
Note: adipokines are inflammatory mediators released from adipose tissue (e.g. TNFalpha). The more adipose tissue a patient has, the more adipokines are released. […] There is a HUGE genetic basis for Type II DM: high concordance rate between family members (90% for monozygotic twins), and if a first-degree relative is affected, the risk for other family members is 5-10x above baseline. […] Lipotoxicity: FFAs inhibit function of GLUT2 on Beta-cells, ? glucose import […] Beta-cells do not recognize high blood glucose ? ? insulin secretion […] Aging: Beta-cell mass declines with aging, so those predisposed to insulin resistance may develop Type II DM as they age. […] Directly destroy or damage Beta cells, enough to expose its antigens to bodys immune system […] Foreign antigens structurally mimic Beta-cell antigens (molecular mimicry) immune system attacks both these foreign -and self-antigens.
#18
https://journals.indianapolis.iu.edu/index.php/IMPRS/article/view/24736
Diabetes mellitus is a disease with increasing incidence worldwide affecting more than 435 million patients, most of whom have Type II diabetes (T2D). […] Recent studies show significant differences in miRNA expression profiles between healthy and disease states of T2D. This implicates an important role of miRNAs in T2D pathogenesis and makes miRNAs an attractive therapeutic target and diagnostic marker for T2D patients. […] We found that hepatic miRNAs affect most if not all dysregulated metabolic pathways in T2D pathogenesis, which we categorized into carbohydrate metabolism, lipid metabolism, and insulin signaling. […] Multiple miRNAs are dysregulated in the liver of animal models of T2D. Administration of miRNA mimics or antagomirs to correct aberrant miRNA expression improved the pathophysiology in vivo. miRNAs are also promising tools as markers for disease development. Ultimately, the identification of miRNAs can guide future research to facilitate the diagnosis and improve the treatment of T2D.
#19 Diabetes medication – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Diabetes_medication
Diabetes medications have four main mechanisms of action: Insulin sensitization: Increased sensitivity of insulin receptors on cells leading to decreased insulin resistance, and higher effects of insulin on blood glucose levels. Stimulation of beta cells: This stimulation increases insulin secretion from beta cells of pancreas. Alpha-glucosidase inhibition: Inhibition of the alpha-glucosidase enzyme, decreases the rate at which glucose is absorbed from the gastrointestinal tract. Alpha-amylase inhibition: Inhibition of the alpha-amylase enzyme, decreasing the digestion of starch. SGLT2 inhibition: Inhibition of sodium-glucose transport protein 2 (SGLT2) decreases glucose reabsorption in the renal tubules of nephrons, thus increasing the amount of glucose excreted in urine.
#20 Metformin (Fortamet, Glumetza): Uses, Side Effects, Interactions, Pictures, Warnings & Dosing – WebMD
https://www.webmd.com/drugs/2/drug-11285-7061/metformin-oral/metformin-oral/details
Metformin is used to help lower blood sugar levels in people with type 2 diabetes. […] Metformin works in a few different ways to help keep your blood glucose (sugar) from getting too high. Metformin decreases the amount of glucose your body absorbs from things you eat and drink. Metformin reduces the amount of glucose that your liver makes. Metformin also helps your body’s own insulin to work better. (Insulin is a hormone that helps your body use glucose as a source of energy.)
#21 Weight loss caused by common diabetes drug tied to
https://med.stanford.edu/news/all-news/2024/03/metformin-weight-diabetes.html
An „anti-hunger” molecule produced after vigorous exercise is responsible for the moderate weight loss caused by the diabetes medication metformin, according to a new study in mice and humans. […] The finding, made jointly by researchers at Stanford Medicine and at Harvard Medical School, further cements the critical role the molecule, called lac-phe, plays in metabolism, exercise and appetite. […] „Until now, the way metformin, which is prescribed to control blood sugar levels, also brings about weight loss has been unclear,” said Jonathan Long, PhD, an assistant professor of pathology. „Now we know that it is acting through the same pathway as vigorous exercise to reduce hunger.” […] The researchers found that obese laboratory mice given metformin had increased levels of lac-phe in their blood.
#22 Mounjaro – Uses, How it Works and Side Effects | Diabetes UK
https://www.diabetes.org.uk/about-diabetes/looking-after-diabetes/treatments/tablets-and-medication/glp-1/mounjaro
Mounjaro, the brand name for tirzepatide, is a drug that lowers blood sugar levels. […] This medication works by activating two receptors called GLP-1 and GIP to increase the level of incretins hormones – in the body. […] It works by helping your body to produce more insulin when needed. It also reduces the amount of glucose, or sugar, produced by the liver, and slows down how quickly food is digested. This all helps to lower blood sugar levels and HbA1c. […] When taken on its own, Mounjaro does not usually cause blood sugar levels to become too low. However, hypos are more likely to happen when you take it with other diabetes medications such as insulin or a sulphonylurea. […] If you take Mounjaro with insulin, and your insulin is reduced too quickly it can cause high blood sugar levels, this is called hyperglycaemia, and there is an increased risk of diabetic ketoacidosis, also called DKA.
#23 Ozempic: Uses, Dosage, Side Effects, Warnings – Drugs.com
https://www.drugs.com/ozempic.html
Ozempic (semaglutide) is a prescription medication used for adults with type 2 diabetes to lower their blood sugar levels (A1C). It is also used to reduce the risk of kidney function decline in diabetics with chronic kidney disease (CKD) and lower the risk of heart attack or stroke in certain patients with type 2 diabetes and heart disease. […] Ozempic works (mechanism of action) by binding and activating GLP-1 receptors, which increases insulin release, slows stomach emptying, and reduces sugar production by the liver. This results in improved blood sugar levels (HbA1c levels), prolonged fullness, and controlled appetite, which may result in weight loss. […] Ozempic’s mechanism of action involves mimicking a natural hormone in the body called GLP-1, which: Stimulates insulin production from the pancreas, Reduces liver sugar production, Slows down digestion, Helps control appetite and food intake. […] The way Ozempic works for kidney-related risk reduction is not fully understood.
#24 Pathogenesis of diabetes mellitus â GPnotebook
https://gpnotebook.com/pages/diabetes-and-endocrinology/diabetes-mellitus/pathogenesis-of-diabetes-mellitus
The pathogenesis of the different types of diabetes mellitus are quite distinct. Whilst type 1 or insulin dependent diabetes is almost certainly the result of an autoimmune process, type 2 or non-insulin dependent diabetes results from a relative insulin deficiency due to a combination of both decreased insulin secretion and increased insulin resistance.
#25 Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-2-diabetes-mellitus/print
Type 2 diabetes mellitus is characterized by hyperglycemia, insulin resistance, and relative impairment in insulin secretion. […] Insulin resistance may play an important role in the genesis of other abnormalities in type 2 diabetes including inflammation, lipoprotein abnormalities, hypertension, and myriad other metabolic abnormalities. […] This topic will present an overview of our evolving understanding of the pathophysiology of type 2 diabetes from both human physiological studies and genetic studies.
#26 Anna Novials – Pathogenesis and prevention of diabetes | IDIBAPS
https://www.clinicbarcelona.org/en/idibaps/areas-and-programs/metabolism-and-disease-programme-metadis-a-multidisciplinary-approach-to-understanding-metabolic-diseases/pathogenesis-and-prevention-of-diabetes
Diabetes is a disease characterised by chronic hyperglycaemia (high levels of glucose in the blood), due to a defect in the secretion and/or the action of insulin. […] Therefore, it is necessary to know the mechanisms that trigger it and to establish new strategies for prevention and treatment. […] Its lines of research focus on preventing and controlling diabetes with lifestyle interventions; the search for markers to predict the development of diabetes and the complications that arise from it; the study of endothelial dysfunction related to diabetes and vascular complications and the molecular mechanisms of deterioration of b-pancreatic cells during the diseases progression; as well as the search for therapeutic targets. […] The group has identified molecules, called microRNAs, that appear altered in the blood of prediabetic patients. This will allow it to advance in treatments that anticipate and prevent the onset of diabetes and related complications. […] Several studies by the group have found that there are certain molecules called chaperones that protect b-pancreatic cells and this opens the door to their use for the treatment of diabetes.