Właściwości farmakokinetyczne
Zanamiwir

Właściwości farmakokinetyczne zanamiwiru

Zanamiwir, aktywna substancja zawarta w produkcie leczniczym Relenza (5 mg/dawkę proszek do inhalacji, podzielony), wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które są kluczowe dla zrozumienia jego działania terapeutycznego w leczeniu grypy. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z odpowiednim pogrupowaniem danych.¹

Wchłanianie

Biodostępność zanamiwiru po podaniu doustnym jest bardzo niska i wynosi średnio zaledwie 2% (z zakresem od 1% do 5%). W przypadku podania w postaci inhalacji doustnej (Relenza), wchłanianie do krążenia ogólnego jest nieco wyższe i mieści się w przedziale 4-17%. Maksymalne stężenie w surowicy krwi osiągane jest stosunkowo szybko, bo już po 1-2 godzinach od inhalacji. Niska biodostępność ogólnoustrojowa powoduje, że zanamiwir osiąga małe stężenia w surowicy krwi po inhalacji doustnej, co przekłada się na niewielkie ogólnoustrojowe narażenie na substancję czynną. Warto podkreślić, że kinetyka leku nie ulega zmianie podczas wielokrotnego podawania w postaci inhalacji doustnej.²

Dystrybucja

Zanamiwir charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (poniżej 10%). Objętość dystrybucji u osób dorosłych wynosi około 16 l, co odpowiada w przybliżeniu objętości wody pozakomórkowej. Szczególnie istotną cechą dystrybucji zanamiwiru jest jego zdolność do gromadzenia się w wysokim stężeniu w całym układzie oddechowym po inhalacji doustnej. Jest to korzystne z punktu widzenia terapeutycznego, ponieważ lek osiąga wysokie stężenie dokładnie w miejscu, gdzie przebiega proces chorobowy grypy.³

Metabolizm

Zanamiwir wykazuje bardzo prosty profil metaboliczny – badania wykazały, że substancja nie podlega metabolizmowi w organizmie. W konsekwencji jest wydalany przez nerki w całości w niezmienionej postaci, bez tworzenia metabolitów.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania zanamiwiru w surowicy po podaniu w postaci inhalacji doustnej mieści się w zakresie od 2,6 do 5,05 godziny. Lek jest całkowicie wydalany w postaci niezmienionej na drodze filtracji nerkowej. Całkowity klirens zanamiwiru odniesiony do klirensu w moczu wynosi od 2,5 do 10,9 l/h. Proces wydalania przez nerki zostaje całkowicie zakończony w ciągu 24 godzin od podania leku.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek

Pomimo że zanamiwir (Relenza) jest wydalany przez nerki, jego specyficzne właściwości farmakokinetyczne sprawiają, że modyfikacja dawkowania nie jest konieczna nawet u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek. Wynika to z faktu, że po zastosowaniu w postaci inhalacji doustnej wchłanianie systemowe zanamiwiru wynosi jedynie około 4-17% przyjętej dawki. W badaniach klinicznych z zastosowaniem zanamiwiru podawanego dożylnie w pojedynczej dawce u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek (dawki były 2, 2-krotnie lub 4-krotnie większe niż spodziewane narażenie po inhalacji) wykazano dobrą tolerancję leku. Przy standardowym dawkowaniu (10 mg dwa razy na dobę) przewidywane narażenie ogólnoustrojowe w 5. dniu terapii jest aż 40-krotnie mniejsze niż narażenie, które było dobrze tolerowane u zdrowych osób po wielokrotnym dożylnym podaniu leku. Biorąc pod uwagę znaczenie miejscowego stężenia zanamiwiru w drogach oddechowych, niskie narażenie ogólnoustrojowe oraz wcześniej udokumentowaną tolerancję na znacznie większe narażenie, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.⁶

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby

Ze względu na fakt, że zanamiwir nie jest metabolizowany w organizmie, nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Jest to istotna zaleta terapeutyczna, pozwalająca stosować standardowe dawkowanie w tej grupie pacjentów bez ryzyka akumulacji leku czy jego metabolitów.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku po zastosowaniu dobowej dawki terapeutycznej 20 mg zanamiwiru (Relenza) biodostępność pozostaje niska (4-17%), podobnie jak u młodszych dorosłych. Z tego powodu nie obserwuje się u tych pacjentów znaczącego zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na zanamiwir. Potencjalne zmiany parametrów farmakokinetycznych związane z wiekiem nie mają istotnego znaczenia klinicznego i nie stwarzają konieczności modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów.⁸

Dzieci

Farmakokinetykę zanamiwiru badano u dzieci w wieku od 6 do 12 lat w otwartym badaniu dawki pojedynczej (10 mg) z zastosowaniem produktu Relenza w postaci suchego proszku do inhalacji przy użyciu aparatu Diskhaler. Badanie wykazało, że narażenie ogólnoustrojowe u dzieci było zbliżone do występującego po podaniu proszku w inhalacji w dawce 10 mg u osób dorosłych. Zaobserwowano jednak dużą zmienność parametrów farmakokinetycznych we wszystkich grupach wiekowych, przy czym była ona bardziej widoczna u najmłodszych dzieci. Warto odnotować, że pięciu pacjentów zostało wykluczonych z udziału w badaniu z powodu niewykrywalnego stężenia leku w surowicy krwi we wszystkich punktach czasowych lub 1,5 godziny po podaniu dawki, co sugeruje nieodpowiednie podanie leku. Ten fakt podkreśla znaczenie prawidłowej techniki inhalacji, szczególnie u młodszych dzieci.⁹