Właściwości farmakodynamiczne
Zanamiwir

Właściwości farmakodynamiczne zanamiwiru

Zanamiwir, substancja czynna produktu leczniczego Relenza, jest selektywnym inhibitorem neuraminidazy – enzymu powierzchniowego wirusa grypy. Należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych, inhibitorów neuraminidazy (kod ATC: J 05 AH 01).¹

Mechanizm działania

Zanamiwir hamuje aktywność neuraminidazy wirusowej przy bardzo małych stężeniach. W badaniach in vitro wykazano, że 50% zahamowania replikacji wirusa grypy typu A i B występuje przy stężeniach zanamiwiru wynoszących od 0,64 nM do 7,9 nM. Neuraminidaza wirusowa pełni kluczową rolę w cyklu replikacyjnym wirusa, umożliwiając uwalnianie nowo powstałych cząstek wirusa z zakażonych komórek oraz ułatwiając penetrację warstwy śluzu i tym samym dostęp do komórek nabłonkowych, co prowadzi do rozprzestrzeniania się zakażenia na pozostałe komórki.²

Działanie hamujące zanamiwiru na wirusy grypy typu A i B zostało potwierdzone zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo, obejmując wszystkie podtypy neuraminidazy wirusa grypy typu A. Zanamiwir działa zewnątrzkomórkowo, ograniczając rozprzestrzenianie się infekcji wirusowej poprzez hamowanie uwalniania zakaźnych cząstek wirusa z komórek nabłonkowych układu oddechowego, gdzie zachodzi replikacja wirusa grypy. Skuteczność miejscowego zastosowania zanamiwiru w postaci inhalacji została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych.³

Oporność na zanamiwir

Wystąpienie oporności na leczenie zanamiwirem jest zjawiskiem rzadkim. Zmniejszona wrażliwość na zanamiwir wiąże się z mutacjami prowadzącymi do zmian aminokwasów w obrębie neuraminidazy wirusowej, hemaglutyniny lub obu tych białek. W trakcie stosowania zanamiwiru zidentyfikowano szereg podstawień aminokwasowych w neuraminidazie, które powodują zmniejszoną wrażliwość na lek:⁴

• Dla wirusa A/H1N1: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S
• Dla wirusa A/H1N2: N294S, T325I
• Dla wirusa B: R150K
• Dla wirusa A/H7N9: R292K

⁵

Szczególną uwagę zwraca podstawienie neuraminidazy Q136K (w wirusach A/H1N1 oraz A/H3N2), które powoduje wysoki poziom oporności na zanamiwir. Jednak mutacja ta występuje głównie podczas stosowania zanamiwiru w hodowlach komórkowych, a nie w trakcie leczenia pacjentów. Kliniczne znaczenie zmniejszonej wrażliwości wirusów w wyniku tych mutacji nie jest w pełni poznane i może zależeć od konkretnego szczepu wirusa.⁶

Oporność krzyżowa

Zaobserwowano zjawisko oporności krzyżowej pomiędzy zanamiwirem a innymi inhibitorami neuraminidazy, takimi jak oseltamiwir i peramiwir. Niektóre podstawienia aminokwasów w neuraminidazie, pojawiające się podczas leczenia oseltamiwirem lub peramiwirem, mogą skutkować zmniejszoną wrażliwością także na zanamiwir. Znaczenie kliniczne tych podstawień jest zmienne i zależy od szczepu wirusa.⁷

Najczęściej występującym podstawieniem powodującym oporność neuraminidazy jest H275Y, które wiąże się ze zmniejszoną wrażliwością na peramiwir i oseltamiwir. Ważną cechą tego podstawienia jest brak wpływu na aktywność zanamiwiru – wirusy posiadające mutację H275Y zachowują pełną wrażliwość na zanamiwir, co stanowi istotną przewagę terapeutyczną tego leku.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie grypy

Zanamiwir w postaci produktu Relenza zastosowany w leczeniu grypy u dorosłych pacjentów znacząco skraca czas trwania i zmniejsza nasilenie objawów grypy. Średnie skrócenie czasu trwania objawów wynosi 1,5 dnia (zakres od 0,25 do 2,5 dni) w porównaniu z placebo. Korzyści terapeutyczne były najbardziej wyraźne, gdy leczenie rozpoczynano w ciągu 48 godzin od wystąpienia pierwszych objawów u dorosłych oraz w ciągu 36 godzin u dzieci.⁹

Należy podkreślić, że mediany czasu ustępowania objawów grypy u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) oraz u dzieci w wieku 5-6 lat nie były znacząco zmniejszone w porównaniu z pozostałymi pacjentami. Ponadto nie wykazano korzyści z leczenia u pacjentów z bezgorączkowym przebiegiem choroby (< 37,8°C).<sup data-drug="Relenza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediany czasu ustępowania objawów grypy u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) oraz u dzieci w wieku 5-6 lat nie były znacząco zmniejszone w stosunku do pozostałych pacjentów. […] Nie wykazano korzyści z leczenia u pacjentów z bezgorączkowym przebiegiem choroby (10

Skuteczność kliniczna zanamiwiru została potwierdzona w sześciu kluczowych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach III fazy z grupą kontrolną placebo (NAIB3001, NAIA3002, NAIB3002, NAI30008, NAI30012 i NAI30009). Badania te objęły zróżnicowane populacje pacjentów:¹¹

• NAI30008 – pacjenci z astmą (n=399), POChP (n=87) lub astmą i POChP (n=32)
• NAI30012 – pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (n=358)
• NAI30009 – dzieci w wieku od 5 do 12 lat (n=471)

¹²

Łącznie w badaniach uczestniczyło 2942 pacjentów, z których 1490 otrzymywało zanamiwir w dawce 10 mg dwa razy na dobę w inhalacji doustnej. Głównym punktem końcowym wszystkich sześciu badań był czas złagodzenia klinicznie istotnych objawów przedmiotowych i podmiotowych grypy, definiowany jako brak gorączki (temperatura < 37,8°C), brak uczucia gorączki oraz ustąpienie lub znaczne złagodzenie (do poziomu „lekki” lub „brak”) objawów takich jak ból głowy, ból mięśni, kaszel i ból gardła, utrzymujące się przez 24 godziny.<sup data-drug="Relenza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Populacja wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badań z zamiarem leczenia (ITT, ang. Intent To Treat) wynosiła 2942 pacjentów, z których 1490 otrzymywało 10 mg zanamiwiru dwa razy na dobę (bid) w inhalacji doustnej. Główny punkt końcowy wszystkich sześciu badań był taki sam, to jest czas złagodzenia klinicznie istotnych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Dla wszystkich sześciu badań złagodzenie zostało w tych badaniach zdefiniowane jako brak gorączki (temperatura 13

Wyniki badań klinicznych dotyczących leczenia grypy

Poniżej przedstawiono porównanie średniego czasu (w dniach) do wystąpienia złagodzenia objawów grypy w populacji pacjentów zakażonych wirusem grypy w poszczególnych badaniach:¹⁴

<sup data-drug="Relenza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie NAIB3001: Placebo N=160, 6,0; Zanamiwir w inhalacji 10 mg dwa razy na dobę N=161, 4,5; Różnica (dni) 1,5 (0,5, 2,5), wartość p 0,004 […] Badanie NAIA3002: Placebo N=257, 6,0; Zanamiwir w inhalacji 10 mg dwa razy na dobę N=312, 5,0; Różnica (dni) 1,0 (0,0, 1,5), wartość p 0,078 […] Badanie NAIB3002: Placebo N=141, 7,5; Zanamiwir w inhalacji 10 mg dwa razy na dobę N=136, 5,0; Różnica (dni) 2,5 (1,0, 4,0), wartość p <0,001 […] Analiza połączona badań NAIB3001, NAIA3002 i NAIB3002: Placebo N=558, 6,5; Zanamiwir w inhalacji 10 mg dwa razy na dobę N=609, 5,0; Różnica (dni) 1,5 (1,0, 2,0), wartość p <0,001 […] Pacjenci z astmą lub POChP NAI30008: Placebo n=153, 7,0; Zanamiwir n=160, 5,5; Różnica (dni) 1,5 (0,5, 3,25), wartość p 0,009 […] Pacjenci w podeszłym wieku NAI30012: Placebo n=114, 7,5; Zanamiwir n=120, 7,25; Różnica (dni) 0,25 (-2,0 do 3,25), wartość p 0,609 […] Dzieci NAI30009: Placebo n=182, 5,0; Zanamiwir n=164, 4,0; Różnica (dni) 1,0 (0,5, 2,0), wartość p 15

Analizując całą populację pacjentów zakwalifikowanych do badań z zamiarem leczenia (ITT), różnica w czasie ustępowania objawów między zamiwirem a placebo wynosiła:

• 1,0 dzień (95% CI: 0,5 do 1,5) w połączonej analizie badań NAIB3001, NAIA3002 i NAIB3002
• 1,0 dzień (95% CI: 0 do 2) w badaniu NAI30008 (pacjenci z astmą/POChP)
• 1,0 dzień (95% CI: –1,0 do 3,0) w badaniu NAI30012 (pacjenci w podeszłym wieku)
• 0,5 dnia (95% CI: 0 do 1,5) w badaniu NAI30009 (dzieci)

¹⁶

W przypadku grypy wywołanej wirusem typu B, połączona analiza obejmująca 163 pacjentów (w tym 79 leczonych zanamiwirem) wykazała skrócenie czasu leczenia o 2,0 dni (95% CI: 0,50 do 3,50) w porównaniu z placebo.¹⁷

Wpływ zanamiwiru na powikłania grypy

Stosowanie zanamiwiru wykazało zdolność do zmniejszania częstości powikłań grypy w różnych grupach pacjentów:

• U pacjentów bez współistniejących chorób (analiza 3 badań III fazy): częstość powikłań wynosiła 27% (152/558) w grupie placebo i 20% (119/609) w grupie zanamiwiru, co daje ryzyko względne 0,73 (95% CI: 0,59 do 0,90; p=0,004)
• U pacjentów z astmą i POChP (badanie NAI30008): częstość powikłań wynosiła 37% (56/153) w grupie placebo i 33% (52/160) w grupie zanamiwiru, co daje ryzyko względne 0,89 (95% CI: 0,65 do 1,21; p=0,520)
• U pacjentów w podeszłym wieku (badanie NAI30012): częstość powikłań wynosiła 40% (46/114) w grupie placebo i 33% (39/120) w grupie zanamiwiru, co daje ryzyko względne 0,80 (95% CI: 0,57 do 1,13; p=0,256)
• U dzieci (badanie NAI30009): częstość powikłań wynosiła 23% (41/182) w grupie placebo i 16% (26/164) w grupie zanamiwiru, co daje ryzyko względne 0,70 (95% CI: 0,45 do 1,10; p=0,151)

¹⁸

Warto podkreślić, że w badaniu z udziałem pacjentów z astmą i/lub POChP nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic w wartościach natężonej objętości wydechowej w 1. sekundzie (FEV1) ani szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) między grupą otrzymującą zanamiwir a grupą placebo. Parametry te mierzono zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu.¹⁹

Zapobieganie grypie

Skuteczność zanamiwiru w zapobieganiu grypie została oceniona w czterech badaniach klinicznych: dwóch dotyczących profilaktyki poekspozycyjnej po kontakcie z osobą chorą na grypę zamieszkującą we wspólnym gospodarstwie domowym oraz dwóch dotyczących profilaktyki podczas sezonowej epidemii grypy. Głównym punktem końcowym w tych badaniach była częstość występowania objawowej, potwierdzonej laboratoryjnie grypy.²⁰

Profilaktyka po kontakcie z wirusem

W dwóch badaniach klinicznych oceniano skuteczność zanamiwiru w zapobieganiu rozwojowi infekcji po ekspozycji na wirusa grypy w środowisku domowym. W ciągu 1,5 dnia od wystąpienia objawów grypy u pierwszego chorego, wszystkim pozostałym domownikom (w wieku ≥ 5 lat) przydzielano losowo produkt Relenza w dawce 10 mg lub placebo, podawane w inhalacji raz na dobę przez 10 dni.²¹

W pierwszym badaniu również pierwszy chory otrzymywał ten sam produkt co pozostali domownicy (Relenza lub placebo). Odsetek gospodarstw domowych z co najmniej jednym nowym przypadkiem grypy został zmniejszony z 19% (32/168 gospodarstw) w grupie placebo do 4% (7/169 gospodarstw) w grupie otrzymującej zanamiwir, co oznacza 79% skuteczność ochronną (95% CI: 57% do 89%; p < 0,001).<sup data-drug="Relenza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tylko w pierwszym badaniu każdemu pierwszemu choremu przydzielano losowo ten sam produkt co pozostałym domownikom (Relenza lub placebo). W tym badaniu odsetek gospodarstw domowych ze stwierdzonym co najmniej jednym nowym przypadkiem grypy w rodzinie został zmniejszony z 19% (32 ze 168 gospodarstw) w przypadku placebo do 4% (7 ze 169 gospodarstw domowych) w przypadku produktu Relenza (79% skuteczności ochronnej; 95% CI: 57% do 89%; p 22

W drugim badaniu pierwsi chorzy nie byli leczeni, a częstość objawowej grypy została zmniejszona z 19% (46/242 gospodarstw) w grupie placebo do 4% (10/245 gospodarstw) w grupie otrzymującej zanamiwir, co odpowiada 81% skuteczności ochronnej (95% CI: 64% do 90%; p <0,001).<sup data-drug="Relenza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W drugim badaniu pierwsi chorzy nie byli leczeni, a częstotliwość objawów grypy została zmniejszona z 19% (46 z 242 gospodarstw domowych) u osób otrzymujących placebo do 4% (10 z 245 gospodarstw domowych) u osób otrzymujących produkt Relenza (81% skuteczność ochronna; 95% CI: 64% do 90%; p 23

Wyniki były bardzo zbliżone zarówno dla grypy typu A, jak i typu B. W obu badaniach uczestniczyło łącznie 2128 osób, które miały kontakt z chorym na grypę, w tym 553 dzieci w wieku 5-11 lat (z czego 123 w wieku 5-6 lat). Częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnie grypy w grupie 5-6-latków wyniosła odpowiednio: 12% (4/33) w grupie placebo vs 4% (1/28) w grupie zanamiwiru w pierwszym badaniu oraz 15% (4/26) w grupie placebo vs 3% (1/36) w grupie zanamiwiru w drugim badaniu.²⁴

Profilaktyka sezonowa

Skuteczność zanamiwiru w zapobieganiu grypie sezonowej oceniono w dwóch badaniach klinicznych, w których porównywano produkt Relenza (10 mg w inhalacji raz na dobę) z placebo, podawane przez 28 dni podczas sezonowej epidemii grypy.²⁵

W pierwszym badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku ≥ 18 lat, niezaszczepieni przeciwko grypie, bez chorób współistniejących. Częstość występowania objawowej grypy została zmniejszona z 6,1% (34/554) w grupie placebo do 2,0% (11/553) w grupie zanamiwiru, co oznacza 67% skuteczność ochronną (95% CI: 39% do 83%; p <0,001).<sup data-drug="Relenza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W pierwszym badaniu, do którego zakwalifikowano pacjentów w wieku ≥ 18 lat, niezaszczepionych przeciwko grypie, nie obciążonych innymi chorobami, częstotliwość występowania objawowej grypy została zmniejszona z 6,1% (34 z 554) po zastosowaniu placebo do 2,0% (11 z 553) po zastosowaniu produktu Relenza (67% skuteczność ochronna; 95% CI: 39% do 83%; p 26

Drugie badanie objęło pacjentów w wieku ≥ 12 lat z grupy wysokiego ryzyka powikłań grypy (osoby w wieku ≥ 65 lat oraz osoby z przewlekłymi chorobami płuc, układu krążenia lub cukrzycą). W tym badaniu 67% uczestników było zaszczepionych przeciwko grypie w sezonie badania. Częstość występowania objawowej grypy zmniejszyła się z 1,4% (23/1685) w grupie placebo do 0,2% (4/1678) w grupie zanamiwiru, co daje 83% skuteczność ochronną (95% CI: 56% do 93%; p <0,001).<sup data-drug="Relenza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Do drugiego badania zakwalifikowano mieszkających we wspólnym gospodarstwie domowym pacjentów w wieku ≥ 12 lat o wysokim ryzyku powikłań grypy, gdzie 67% uczestników otrzymało szczepionkę w sezonie, w którym prowadzono badanie. Wysokie ryzyko definiowane jest jako osoba w wieku ≥ 65 lat oraz osoby z przewlekłymi chorobami płuc lub układu krążenia lub chore na cukrzycę. W badaniu tym częstość występowania objawowej grypy zmniejszyła się z 1,4% (23 z 1685) po podaniu placebo do 0,2% (4 z 1678) po podaniu produktu Relenza (83% skuteczność ochronna; 95% CI: 56% do 93%, p 27

Należy zaznaczyć, że ze względu na ograniczone i nierozstrzygające dane, skuteczność zanamiwiru w zapobieganiu grypie w domach opieki nie została ostatecznie ustalona.²⁸