Właściwości farmakokinetyczne
Treprostynil

Właściwości farmakokinetyczne treprostynilu

Treprostynil jest substancją czynną stosowaną w leczeniu nadciśnienia płucnego. Dokładna charakterystyka właściwości farmakokinetycznych tej substancji ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji terapii u pacjentów z tym schorzeniem.^{1 2}

Wchłanianie i dystrybucja

Stężenia treprostynilu w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są na ogół w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji. W stanie stacjonarnym stężenie treprostynilu w osoczu jest proporcjonalne do dawki przy szybkości infuzji od 2,5 ng/kg/min maksymalnie do 125 ng/kg/min.^{3 4}

Istotne jest, że treprostynil podawany w ciągłej infuzji podskórnej oraz w ciągłej infuzji dożylnej wykazuje biorównoważność po zastosowaniu dawki 10 ng/kg mc/min.^{5 6}

Średnia objętość dystrybucji dla treprostynilu wynosi od 1,11 l/kg do 1,22 l/kg, co wskazuje na dobrą dystrybucję tkankową substancji.^{7 8}

Metabolizm i eliminacja

Treprostynil charakteryzuje się zmiennym okresem półtrwania w fazie eliminacji, zależnym od czasu trwania infuzji:^{9 10}

• 1,32-1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin
• 4,61 godziny po infuzjach trwających 72 godziny
• 2,93 godziny po infuzjach trwających co najmniej trzy tygodnie

¹¹

Klirens osoczowy treprostynilu wynosi od 586,2 ml/kg/h do 646,9 ml/kg/h. Znaczące jest, że klirens osoczowy jest mniejszy u pacjentów otyłych (BMI > 30 kg/m² pc). ^{30 kg/m² pc.).”>12 30 kg/m2).”>13}

W badaniu z użyciem radioaktywnie znakowanego [14C] treprostynilu wykazano, że po podaniu podskórnym, w ciągu 224 godzin:^{14 15}

• 78,6% radioaktywnej dawki odzyskano w moczu
• 13,4% radioaktywnej dawki odzyskano w kale

¹⁶

W badaniach nie zaobserwowano pojedynczego większego metabolitu. W moczu wykryto pięć metabolitów, stanowiących łącznie 64,4% podanej dawki, w zakresie od 10,2% do 15,5% podawanej dawki każdy.^{17 18}

Zidentyfikowano następujące metabolity treprostynilu:^{19 20}

• trzy produkty utleniania 3-hydroksyoktylowego łańcucha bocznego
• jeden metabolit będący pochodną wiązania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu)
• jeden niezidentyfikowany metabolit

²¹

W niezmienionej formie w moczu odzyskano jedynie 3,7% dawki leku, co wskazuje na istotny udział metabolizmu w eliminacji treprostynilu.^{22 23}

Dobowe wahania stężeń

W siedmiodniowym badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u 14 zdrowych ochotników otrzymujących treprostynil w dawkach od 2,5 ng/kg mc./min do 15 ng/kg mc./min w infuzji podskórnej, zaobserwowano wyraźny dobowy rytm stężeń treprostynilu w osoczu.^{24 25}

Stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu charakteryzowało się następującą dynamiką:

• dwukrotnie w ciągu doby osiągało wartości maksymalne (około godziny 1:00 i 10:00)
• dwukrotnie w ciągu doby osiągało wartości minimalne (około godziny 7:00 i 16:00)
• stężenia maksymalne były o około 20-30% większe niż stężenia minimalne

²⁶

Interakcje lekowe

Badania in vitro nie wykazały potencjalnego hamującego działania treprostynilu na wątrobowe izoenzymy cytochromu mikrosomalnego P450 u ludzi, w tym:^{27 28}

• CYP1A2
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A

²⁹

Ponadto, podawanie treprostynilu nie miało wpływu na wydzielanie białka mikrosomalnego w wątrobie, całkowitą ilość cytochromu (CYP) P450 lub działanie izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A.^{30 31}

Badania interakcji przeprowadzono z następującymi lekami:^{32 33}

• paracetamol (4 g/dobę) – nie wykazano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu
• warfaryna (25 mg/dobę) – nie wykazano widocznej farmakodynamicznej ani farmakokinetycznej interakcji

³⁴

Badania wykazały, że w metabolizmie treprostynilu uczestniczy głównie izoenzym CYP2C8.^{35 36}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i współistniejącą niewydolnością wątroby zaobserwowano istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych treprostynilu.^{37 38}

W badaniu, w którym treprostynil podawano podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut, zaobserwowano:

• u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (n=4) – zwiększenie AUC0-24h o 260% w porównaniu z osobami zdrowymi
• u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (n=5) – zwiększenie AUC0-24h o 510% w porównaniu z osobami zdrowymi
• klirens u pacjentów z niewydolnością wątroby był mniejszy o 80% w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi

³⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy (n=8), podanie doustne pojedynczej dawki 1 mg treprostynilu przed dializą i po dializie nie powodowało znaczących zmian wartości AUC0-inf w porównaniu do zdrowych ochotników.^{40 41}

^{42 43}