Dawkowanie i sposób podawania
Treprostynil

Dawkowanie i sposób podawania treprostynilu

Treprostynil podaje się w ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej. Ze względu na ryzyko towarzyszące długotrwałemu założeniu na stałe centralnych cewników żylnych, obejmujące m.in. ciężkie zakażenia krwi, preferowaną drogą podawania jest infuzja podskórna (nierozcieńczona). Ciągła infuzja dożylna powinna być zastrzeżona dla pacjentów ze stabilizacją infuzji podskórnej treprostynilu, u których nastąpiła nietolerancja podawania podskórnego i u których akceptuje się takie ryzyko.¹

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane jedynie przez lekarzy, mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego.²

Rozpoczęcie leczenia u pacjentów dorosłych

Wdrożenie leczenia treprostynilem u pacjentów, którzy nie są obecnie leczeni żadną formą prostacykliny, powinno być prowadzone pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej.³

Zalecana początkowa dawka infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, powinna być zmniejszona do 0,625 ng/kg mc./min.⁴

Zmiany dawkowania

Dawkę infuzji należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, w przyrostach 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie w przyrostach 2,5 ng/kg mc./min na tydzień. Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby się zmniejszają i, która jest dobrze tolerowana przez pacjenta.⁵

W trakcie głównych, 12-tygodniowych badań, skuteczność utrzymano jedynie w przypadku zwiększania dawki przeciętnie 3 do 4 razy w miesiącu. Celem ciągłych zmian dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów związanych z nadciśnieniem płucnym (ang. PAH), przy jednoczesnym zminimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego treprostynilu.⁶

Występowanie niepożądanych objawów takich jak: zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka uzależnione jest na ogół od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia, natomiast, gdy trwają lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość infuzji może zostać zmniejszona.⁷

W próbach klinicznych średnia dawka podawana pacjentom po 12 miesiącach wynosiła 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min.⁸

U pacjentów z nadwagą (ważących ≥ 30% ponad normę masy ciała) wstępną dawkę i następne zwiększenia dawki należy ustalić w oparciu o normę masy ciała.⁹

Nagłe odstawienie lub nagłe zmniejszenie dawek treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadku zmniejszenia dawki lub przerwie. Personel z przygotowaniem medycznym powinien ustalać optymalną strategię wznowienia infuzji treprostynilu indywidualnie u każdego pacjenta. W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wznowienie infuzji treprostynilu można wykonać stosując taką samą dawkę. Dłuższe przerwy w podawaniu treprostynilu mogą wymagać ponownego dobierania dawki.¹⁰

Dawkowanie u osób w podeszłym wieku

Badania kliniczne treprostynilu nie obejmują wystarczającej liczby pacjentów w wieku ponad 65 lat, aby można było stwierdzić, czy ich reakcje różnią się od reakcji młodszych pacjentów. W analizie farmakokinetycznej osoczowy klirens treprostynilu zmniejszył się o 20%. Należy zachować ostrożność ustalając dawkę dla pacjenta w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstotliwość zaburzenia czynności wątroby, nerek lub układu sercowo-naczyniowego oraz współwystępowanie innych zaburzeń lub terapii innym produktem leczniczym.¹¹

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

Istnieje niewiele danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dostępne badania kliniczne nie ustalają, czy można ekstrapolować na dzieci i dorastającą młodzież zalecany dla dorosłych pacjentów schemat dawkowania treprostynilu, w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa dawkowania.¹²

Dawkowanie w grupach ryzyka

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenie treprostynilu w osoczu (wyrażone jako obszar pod krzywą stężenia treprostynilu zależnego od czasu, AUC) zwiększa się o: od 260% do 510% u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, odpowiednio stopień A i B wg skali Child-Pugh. Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80%, u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, łagodnym do umiarkowanego. W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na działanie produktu leczniczego, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenie działań niepożądanych zależnych od dawki.¹³

W takich przypadkach początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min oraz z większą ostrożnością należy tę dawkę zwiększać.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Treprostynil nie jest usuwany podczas dializy.¹⁵

Metoda przejścia do leczenia dożylnego epoprostenolem

Podczas konieczności przejścia do dożylnego podawania epoprostenolu, w okresie przejściowym konieczna jest ścisła kontrola lekarska. Można uwzględnić jako wskazówkę następujący schemat leczenia w okresie przejściowym. Początkowo powolne zmniejszanie infuzji treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. Po co najmniej 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach wynoszących przynajmniej 2 godziny, z jednoczesnym zwiększaniem dawki epoprostenolu po utrzymaniu dawki początkowej przez przynajmniej 1 godzinę.¹⁶

Sposób podawania treprostynilu

Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej

Treprostynil jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z użyciem przenośnej pompy infuzyjnej.¹⁷

Dla uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do podskórnej infuzji.¹⁸

Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania podskórnie nierozcieńczonego treprostynilu powinna spełniać następujące wymagania:

• niewielkie rozmiary i waga,
• możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,002 ml/h,
• sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu programowania i niesprawności silnika,
• dokładność w granicach +/- 6% programowanej szybkości podawania,
• napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie.

¹⁹

Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Pacjentów należy dokładnie poinstruować, w jaki sposób posługiwać się pompą, jak ją programować oraz jak podłączać i dbać o zestaw do infuzji.²⁰

Nagłe zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować przypadkowe przekroczenie dawki.²¹

Szybkość infuzji i obliczanie dawki

Szybkości infuzji (ml/h) oblicza się na podstawie następującego wzoru:²²

(ml/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg) x [0,00006/treprostynil stężenie (mg/ml)]

D = przepisana dawka w ng/kg mc./min

W = masa ciała pacjenta w kg

Treprostynil jest dostępny w stężeniach 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml i 10 mg/ml.²³

Treprostynil, stosowany w ciągłej infuzji podskórnej, podawany jest bez rozcieńczenia z prędkością ustaloną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała (kg) i rodzaju zastosowanego stężenia fiolki treprostynilu (mg/ml). W czasie wlewu podskórnego jedna strzykawka, wypełniona nierozcieńczonym produktem, nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C.²⁴

Szybkość ciągłej infuzji podskórnej jest obliczana w następujący sposób:²⁵

Szybkość ciągłej infuzji (ml/h) = Dawka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006 / Stężenie fiolki treprostynilu (mg/ml)

Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng²⁶

Przykłady obliczeń szybkości infuzji

Przykład 1: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, rekomendowana dawka początkowa wynosi 1,25 ng/kg/min. Jeżeli użyta zostanie fiolka treprostynilu o stężeniu 1 mg/ml, to szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób:²⁷

Szybkość ciągłej infuzji podskórnej (ml/h) = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 / 1 mg/ml = 0,005 ml/h

Przykład 2: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg i który leczony jest treprostynilem w dawce 40 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki treprostynilu o stężeniu 5 mg/ml, szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób:²⁸

Szybkość ciągłej infuzji podskórnej (ml/h) = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 / 5 mg/ml = 0,031 ml/h

Tabela dawkowania treprostynilu

Poniższa tabela zawiera ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu treprostynilu o stężeniu 1 mg/ml:²⁹

Dodatkowe zalecenia przy podawaniu dożylnym

Minimalizacja ryzyka zakażeń krwi związanych z używaniem cewnika

Należy zwracać szczególną uwagę na minimalizację ryzyka zakażeń krwi związanych ze stosowaniem cewnika u pacjentów otrzymujących treprostynil za pomocą infuzji dożylnej. Zalecenia obejmują:³⁰

Zasady ogólne:

• używanie centralnego cewnika żylnego z mankietem i tunelizowanego z minimalną liczbą portów,
• wprowadzenie centralnego cewnika żylnego przy użyciu metod bariery jałowej,
• stosowanie odpowiedniej higieny rąk i metod aseptycznych podczas wprowadzania, wymiany, dostępu, naprawy cewnika lub oceny wzrokowej i (lub) zakładania opatrunku w miejscu wprowadzenia cewnika,
• do zakrycia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować gazik jałowy (wymieniany co dwa dni) lub jałowy przezroczysty półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany co najmniej co siedem dni),
• opatrunek należy wymieniać zawsze, gdy przesiąknie, będzie poluzowany, ulegnie zabrudzeniu, oraz po ocenie wzrokowej miejsca wprowadzenia cewnika,
• nie należy stosować miejscowo kremów ani maści z antybiotykiem, ponieważ mogą sprzyjać zakażeniom grzybiczym i bakteriom odpornym na antybiotyki.

³¹

Okres czasu stosowania rozcieńczonego roztworu treprostynilu:

• maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien przekraczać 24 godzin.

³²

Stosowanie wbudowanego filtra 0,2 mikronowego:

• filtr 0,2 mikronowy należy umieścić pomiędzy drenem infuzji a złączką cewnika i wymieniać co 24 godziny w czasie wymiany zbiornika zestawu infuzyjnego.

³³

Dodatkowe zalecenia dotyczące zapobiegania zakażeniom krwi Gram-ujemnymi bakteriami:

Stosowanie zamkniętego systemu złączki z przegrodą rozdzielającą:

• stosowanie zamkniętego systemu złączki (preferowana jest przegroda rozdzielająca zamiast mechanicznego kranika) zapewniającego, że kanał cewnika jest zamknięty zawsze, gdy system do podawania infuzji jest odłączony. Zapobiega to ryzyku narażenia na skażenie mikrobiologiczne,
• zamknięty system złączki należy wymieniać co 7 dni.

³⁴

Wewnętrzne połączenia typu „luer lock” systemu do podawania infuzji:

• ryzyko skażenia przenoszonymi z wodą drobnoustrojami Gram-ujemnymi może być większe, jeśli połączenie typu „luer lock” jest mokre w czasie wymiany linii infuzyjnej lub zamkniętej złączki,
• należy odradzić pacjentowi pływanie i zanurzanie systemu infuzyjnego w miejscu połączenia ze złączką cewnika,
• w czasie wymiany zamkniętej złączki nie powinna być widoczna woda w odprowadzeniach połączeń typu „luer lock”,
• linię infuzyjną można odłączać od zamkniętej złączki tylko co 24 godziny w czasie wymiany.

³⁵

Szkolenie pacjentów otrzymujących ciągłą infuzję dożylną

Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał pełne szkolenie i jest przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji. Okres indywidualnych instrukcji i nadzoru powinien trwać dopóki pacjent nie zostanie uznany za odpowiednio przygotowanego do zmiany infuzji, zmiany szybkości przepływu/dawek, zgodnie z instrukcjami oraz do radzenia sobie ze zwykłymi sygnałami alarmowymi. Pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie prawidłowej metody aseptycznej podczas przygotowywania zbiornika infuzji treprostynilu oraz odpowietrzania drenów i podłączeń zestawu do podawania infuzji. Pacjent musi otrzymać pisemne wskazówki opracowane przez producenta pompy lub specjalnie dostosowane dla pacjenta przez lekarza przepisującego infuzję. Wskazówki obejmują wymagane działania związane z normalnym podawaniem leku, postępowanie w przypadku zatkania lub innych stanów alarmowych oraz informacje kontaktowe w nagłych przypadkach.³⁶