Właściwości farmakokinetyczne
Tioguanina

Właściwości farmakokinetyczne tioguaniny

Tioguanina, jako składnik aktywny produktu leczniczego Lanvis (40 mg), wykazuje specyficzny profil farmakokinetyczny, który determinuje jej zastosowanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tej substancji, w oparciu o dostępne dane naukowe.¹

Wchłanianie

W badaniach z wykorzystaniem radioaktywnie znakowanej tioguaniny wykazano, że po podaniu doustnym maksymalna radioaktywność w krwi pojawia się po 8-10 godzinach, po czym następuje stopniowe zmniejszanie jej stężenia. Badania wykorzystujące wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) potwierdziły, że 6-tioguanina jest główną tiopuryną obecną w krwiobiegu przez co najmniej pierwsze 8 godzin po podaniu dożylnym.²

Po podaniu dożylnym dawki 1-1,2 g 6-tioguaniny/m² powierzchni ciała, maksymalne stężenia w osoczu osiągają wartości 61-118 nmol/ml. Natomiast po doustnym podaniu dawki 100 mg/m² powierzchni ciała, maksymalne stężenie w osoczu (mierzone metodą HPLC) występuje po 2-4 godzinach i mieści się w zakresie 0,03-0,94 nmol/ml. Warto zaznaczyć, że stężenia te są niższe w przypadku jednoczesnego przyjmowania pokarmu lub wystąpienia wymiotów.³

Eliminacja tioguaniny z osocza ma charakter dwuwykładniczy, co odpowiada modelowi dwukompartmentowemu. Okresy półtrwania dla fazy początkowej i końcowej wynoszą odpowiednio 3 godziny i 5,9 godziny.⁴

Dystrybucja

Dane naukowe dotyczące dystrybucji tioguaniny u ludzi są ograniczone. Wiadomo jednak, że tioguanina przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, co wykazano po ciągłej infuzji dożylnej w dawkach 20 mg/m²/godz. przez 24 godziny u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną.⁵

Metabolizm

Tioguanina podlega intensywnym procesom metabolicznym in vivo. Za metabolizm tej substancji odpowiadają cztery główne enzymy:⁶

• Fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa (HG-PRT) – przekształca tioguaninę w tio-guanozynomonofosforan (6-TGMP), który następnie jest metabolizowany przez kinazy proteinowe do związków aktywnych – nukleotydów tioguaniny (6-TGN).⁷
• Metylotransferaza tiopurynowa (TPMT) – przekształca tioguaninę w 6-metylotioguaninę (6-MTG, metabolit nieaktywny) oraz 6-TGMP w 6-metylo-TGMP (również metabolit nieaktywny).⁸
• Oksydaza ksantynowa (XDH lub XO) – uczestniczy w przekształcaniu tioguaniny w metabolity nieaktywne.⁹
• Oksydaza aldehydowa (AO) – podobnie jak oksydaza ksantynowa, przekształca tioguaninę w metabolity nieaktywne.¹⁰

Proces metabolizmu tioguaniny rozpoczyna się od deaminacji przez deaminazę guaniny (GDA) do formy 6-tioksantyny (6-TX). Następnie 6-TX staje się substratem dla kwasu 6-tiomoczowego (6-TUA), którego powstawanie jest katalizowane przez oksydazę ksantynową (XDH).¹¹

Wpływ polimorfizmu genetycznego na farmakokinetykę tioguaniny

Wariant NUDT15 R139C

Najnowsze badania wskazują na istnienie silnej zależności pomiędzy wariantem genu NUDT15 (NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys], określanym również jako NUDT15 R139C [rs116855232]) a toksycznym działaniem tiopuryn, takim jak leukopenia i łysienie. Wariant ten, jak się uważa, powoduje utratę funkcji enzymu NUDT15.^{T [p.Arg139Cys] (określanym też jako NUDT15 R139C [rs116855232]), który, jak się uważa, powoduje utratę funkcji enzymu NUDT15, a działaniami toksycznymi tiopuryny, takimi, jak leukopenia i łysienie.”>12}

Częstość występowania wariantu NUDT15 c.415C>T jest zróżnicowana w różnych populacjach etnicznych:^{T jest zmienna w różnych populacjach etnicznych i wynosi 9,8% w populacji wschodnioazjatyckiej, 3,9% w populacji latynoamerykańskiej, 0,2% w populacji europejskiej i 0,0% w populacji afrykańskiej, co wskazuje na zwiększone ryzyko u pacjentów rasy azjatyckiej.”>13}

• 9,8% w populacji wschodnioazjatyckiej
• 3,9% w populacji latynoamerykańskiej
• 0,2% w populacji europejskiej
• 0,0% w populacji afrykańskiej

Te dane wskazują na zwiększone ryzyko toksyczności tioguaniny u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. U pacjentów z homozygotycznym wariantem NUDT15 (allele ryzyka T) występuje znacznie większe ryzyko wystąpienia działań toksycznych tiopuryn w porównaniu z homozygotami C.¹⁴

Implikacje kliniczne polimorfizmu genetycznego

Zmniejszenie dawek tioguaniny u pacjentów z wariantem NUDT15 może zmniejszyć ryzyko wystąpienia jej działań toksycznych. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia tiopuryną zaleca się przeprowadzenie analizy genotypu w celu określenia genotypu NUDT15 u wszystkich pacjentów, także u dzieci i młodzieży.¹⁵

Zaleca się, aby lekarz prowadzący określił, czy konieczne jest zmniejszenie dawki, opierając się na reakcji pacjenta na leczenie oraz jego profilu genetycznym. Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że pacjenci z wariantami zarówno genu NUDT15, jak i TPMT, znacznie gorzej tolerują tiopuryny, niż pacjenci z allelami ryzyka tylko w jednym z tych dwóch genów.¹⁶

Należy zaznaczyć, że dokładny mechanizm toksycznego działania puryn związanego z genem NUDT15 nie jest jeszcze w pełni poznany.¹⁷