Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Tioguanina

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania tioguaniny

Tioguanina (substancja czynna produktu Lanvis) jest aktywnym środkiem cytotoksycznym i powinna być stosowana wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w podawaniu tego rodzaju produktów leczniczych. Ze względu na profil bezpieczeństwa oraz potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem tioguaniny, konieczne jest przestrzeganie szeregu specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności.¹

Immunizacja podczas terapii tioguaniną

Immunizacja za pomocą szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może potencjalnie spowodować infekcję u pacjenta w stanie immunosupresji. Z tego powodu nie zaleca się stosowania u pacjentów leczonych tioguaniną szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Szczególnie istotne jest, by pacjentom będącym w remisji nie podawać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje przed upływem co najmniej 3 miesięcy od zakończenia chemioterapii.²

Wpływ na wątrobę

Tioguaniny nie należy stosować w trakcie leczenia podtrzymującego lub w innych schematach długotrwałego ciągłego leczenia z powodu wysokiego ryzyka toksycznego uszkodzenia wątroby, zwanego uszkodzeniem śródbłonka naczyń.³

Toksyczne uszkodzenie wątroby obserwowano u dużego odsetka dzieci przyjmujących tioguaninę jako element leczenia podtrzymującego ostrej białaczki limfoblastycznej, a także w innych przypadkach ciągłego leczenia tą substancją. Istotne jest, że to powikłanie występuje zdecydowanie częściej u pacjentów płci męskiej. Toksyczne uszkodzenie wątroby zazwyczaj manifestuje się poprzez objawy kliniczne charakterystyczne dla zespołu zamknięcia żył wątrobowych, takie jak hiperbilirubinemia, tkliwa hepatomegalia, zwiększenie masy ciała spowodowane zatrzymaniem płynów oraz wodobrzusze. Mogą również wystąpić objawy nadciśnienia wrotnego, w tym splenomegalia, małopłytkowość oraz żylaki przełyku.⁴

W badaniu histopatologicznym, zmiany związane z toksycznym uszkodzeniem wątroby obejmują:⁵

• stwardnienie wątrobowo-wrotne
• guzkowy rozrost regeneracyjny wątroby
• zmiany o typie peliosis hepatis
• włóknienie okołowrotne wątroby

⁶

U pacjentów, u których wystąpią oznaki toksycznego uszkodzenia wątroby, należy natychmiast przerwać stosowanie tioguaniny. Warto podkreślić, że w literaturze naukowej odnotowano przypadki odwracalności objawów przedmiotowych i podmiotowych po odstawieniu produktu leczniczego.⁷

Monitorowanie pacjentów podczas terapii tioguaniną

Pacjentów leczonych tioguaniną należy uważnie monitorować, co obejmuje wykonywanie regularnych badań morfologii krwi oraz cotygodniowe badania parametrów czynności wątroby. Istotne jest, że wczesnymi wykładnikami toksycznego uszkodzenia wątroby są objawy związane z nadciśnieniem wrotnym, takie jak małopłytkowość nieproporcjonalna do neutropenii oraz splenomegalia. Dodatkowym markerem może być zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, które często towarzyszy toksycznemu uszkodzeniu wątroby, jednak należy pamiętać, że nie występuje ono zawsze.⁸

Wpływ na parametry hematologiczne

Leczenie tioguaniną prowadzi do zahamowania czynności szpiku kostnego, czego konsekwencją jest leukopenia i małopłytkowość. Rzadziej obserwuje się niedokrwistość. Należy podkreślić, że zahamowanie czynności szpiku kostnego jest łatwo odwracalne, pod warunkiem odpowiednio wczesnego zaprzestania stosowania tioguaniny.⁹

Niedobór S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT)

Osoby z wrodzonym niedoborem enzymu S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT) mogą wykazywać wyjątkową wrażliwość na mielosupresyjne działanie tioguaniny. U takich pacjentów istnieje ryzyko szybkiego wystąpienia depresji szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia. Należy mieć świadomość, że mielosupresję może dodatkowo nasilać jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących enzym metylotransferazę tiopuryny, takich jak:¹⁰

• olsalazyna
• mesalazyna
• sulfasalazyna

¹¹

Wiele laboratoriów oferuje obecnie badania w kierunku niedoboru TPMT, jednak trzeba pamiętać, że badania te nie gwarantują zidentyfikowania wszystkich pacjentów z ryzykiem wystąpienia ciężkiej toksyczności. Z tego powodu, niezależnie od wykonania badań genetycznych, konieczne jest bardzo dokładne monitorowanie parametrów morfologii krwi u wszystkich pacjentów otrzymujących tioguaninę.¹²

Mutacja NUDT15

U pacjentów z dziedziczną mutacją genu NUDT15 istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich działań toksycznych po zastosowaniu tiopuryn, w tym tioguaniny. Najczęściej obserwowane działania niepożądane to leukopenia i łysienie. Pacjenci z tą mutacją zazwyczaj wymagają znacznego zmniejszenia konwencjonalnej dawki tioguaniny. Szczególną grupą ryzyka są pacjenci pochodzenia azjatyckiego, co wynika ze zwiększonej częstości występowania tej mutacji w tej populacji. Należy zaznaczyć, że nie ustalono jeszcze optymalnej dawki początkowej dla pacjentów zarówno z niedoborem heterozygotycznym, jak i homozygotycznym.¹³

Przed rozpoczęciem leczenia tioguaniną zaleca się rozważenie wykonania testów genetycznych i fenotypowania wariantów genu NUDT15 u wszystkich pacjentów (również u dzieci i młodzieży). Jest to szczególnie istotne w przypadku pacjentów pochodzenia azjatyckiego, u których ryzyko wystąpienia powikłań jest wyższe. Badania te mogą pomóc w zmniejszeniu ryzyka wystąpienia ciężkiej leukocytopenii i łysienia związanych z leczeniem tiopuryną.¹⁴