Właściwości farmakodynamiczne
Sewelamer

Właściwości farmakodynamiczne sewelameru

Sewelamer to niewchłanialny, usieciowany polimer wiążący fosforany, który nie zawiera metalu ani wapnia. Jego działanie opiera się na obecności licznych grup aminowych, które są oddzielone jednym atomem węgla od rdzenia polimeru. W środowisku kwaśnym żołądka grupy te ulegają protonacji, co umożliwia im wiązanie ujemnie naładowanych jonów w jelicie, szczególnie fosforanów pochodzących z diety.¹

Mechanizm działania

Wiązanie fosforanów przez sewelamer zachodzi w przewodzie pokarmowym, co prowadzi do zmniejszenia ich wchłaniania i w konsekwencji obniżenia stężenia fosforanów w surowicy. Ta właściwość ma szczególne znaczenie w leczeniu hiperfosfatemii u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Podczas terapii lekami wiążącymi fosforany konieczne jest regularne monitorowanie ich stężenia w surowicy pacjenta.²

Równoważność terapeutyczna różnych postaci sewelameru

Badania kliniczne potwierdziły, że węglan sewelameru w postaci tabletek i proszku podawany trzy razy dziennie wykazuje równoważność terapeutyczną z chlorowodorkiem sewelameru w kontrolowaniu stężenia fosforanów u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek poddawanych hemodializie.³

Pierwsze z badań, przeprowadzone na grupie 79 pacjentów poddawanych hemodializie, wykazało że tabletki węglanu sewelameru podawane trzy razy dziennie są równoważne tabletkom chlorowodorku sewelameru w takim samym schemacie dawkowania. Pacjenci byli leczeni przez dwa randomizowane okresy po 8 tygodni, a średnie ważone stężenia fosforanów w surowicy wynosiły 1,5 ± 0,3 mmol/l zarówno dla węglanu jak i chlorowodorku sewelameru.⁴

W drugim badaniu uczestniczyło 31 pacjentów z hiperfosfatemią (określoną jako stężenie fosforu w surowicy ≥ 1,78 mmol/l) poddawanych hemodializie. Wyniki potwierdziły, że węglan sewelameru w postaci proszku podawany trzy razy dziennie stanowi równoważnik tabletek chlorowodorku sewelameru przy podobnym schemacie dawkowania. Pacjenci przechodzili dwa randomizowane okresy leczenia trwające 4 tygodnie, a średnie ważone stężenia fosforanów w surowicy wynosiły 1,6 ± 0,5 mmol/l dla węglanu sewelameru i 1,7 ± 0,4 mmol/l dla chlorowodorku sewelameru.⁵

Wpływ na stężenie parathormonu (PTH)

W badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów hemodializowanych sewelamer stosowany w monoterapii nie wykazywał spójnego i klinicznie znaczącego wpływu na stężenie parathormonu (iPTH). Jednakże w 12-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów leczonych dializą otrzewnową zaobserwowano podobne zmniejszenie stężenia iPTH jak u pacjentów otrzymujących octan wapnia.⁶

U pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc zaleca się stosowanie węglanu sewelameru w ramach kompleksowego podejścia terapeutycznego. Leczenie może obejmować suplementację wapnia, podawanie 1,25-dihydroksy-witaminy D₃ lub jej analogów w celu zmniejszenia stężenia iPTH.⁷

Wiązanie kwasów żółciowych i wpływ na gospodarkę lipidową

Sewelamer wykazuje zdolność wiązania kwasów żółciowych, co zostało potwierdzone zarówno w badaniach in vitro, jak i w badaniach in vivo na modelach zwierzęcych. Ta właściwość jest klinicznie istotna, ponieważ wiązanie kwasów żółciowych przez żywice jonowymienne jest uznaną metodą obniżania stężenia cholesterolu we krwi.⁸

W badaniach klinicznych z zastosowaniem sewelameru zaobserwowano znaczące obniżenie średniego stężenia zarówno cholesterolu całkowitego, jak i cholesterolu LDL o 15-39%. Co ważne, efekt ten był zauważalny już po 2 tygodniach terapii i utrzymywał się podczas długotrwałego leczenia. Istotne jest również, że sewelamer nie wpływał na stężenia triglicerydów, cholesterolu HDL i albumin.⁹

Należy jednak zwrócić uwagę, że wiązanie kwasów żółciowych przez sewelamer może potencjalnie zakłócać wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, takich jak witaminy A, D, E i K.¹⁰

Wpływ na kalcemię

Istotną zaletą sewelameru jest brak zawartości wapnia w jego strukturze, co przekłada się na zmniejszenie częstości występowania epizodów hiperkalcemii w porównaniu do pacjentów leczonych preparatami wiążącymi fosforany opartymi na związkach wapnia, stosowanymi w monoterapii. Pozytywny wpływ sewelameru na gospodarkę fosforanowo-wapniową utrzymywał się przez cały okres badania z rocznym okresem obserwacji. Dane te pochodzą z badań, w których stosowano chlorowodorek sewelameru.¹¹

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania węglanu sewelameru w leczeniu hiperfosfatemii u dzieci z przewlekłą chorobą nerek (CKD) zostały ocenione w badaniu klinicznym składającym się z dwóch faz:¹²

• 2-tygodniowa faza randomizowana, kontrolowana placebo – okres stałego dawkowania (FDP)
• 6-miesięczna faza otwarta, jednoramienna – okres indywidualnego dostosowania dawki (DTP)

¹³

W badaniu wzięło udział 101 pacjentów w wieku od 6 do 18 lat, u których powierzchnia ciała (BSA) wynosiła od 0,8 m² do 2,4 m². W pierwszej fazie 49 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej węglan sewelameru, a 51 pacjentów do grupy placebo. Po zakończeniu 2-tygodniowego FDP wszyscy pacjenci otrzymywali węglan sewelameru przez kolejne 26 tygodni w ramach DTP.¹⁴

Badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy, wykazując, że węglan sewelameru istotnie zmniejszył stężenie fosforanów w surowicy średnio o 0,90 mg/dl w porównaniu do placebo. Osiągnięto również drugorzędowe punkty końcowe. W trakcie 2-tygodniowego FDP węglan sewelameru istotnie zmniejszył stężenie fosforanów w surowicy u dzieci z wtórną hiperfosfatemią spowodowaną CKD w porównaniu do grupy placebo. Ten korzystny efekt był utrzymany podczas 6-miesięcznej otwartej fazy DTP.¹⁵

Po zakończeniu pełnego okresu leczenia 27% dzieci osiągnęło odpowiedni dla swojego wieku poziom fosforanów w surowicy. W podgrupach pacjentów odsetek ten wynosił 23% wśród poddawanych hemodializie oraz 15% wśród poddawanych dializie otrzewnowej.¹⁶

Analiza wyników wykazała, że powierzchnia ciała (BSA) nie wpływała na odpowiedź pacjenta na leczenie w trakcie 2-tygodniowego FDP. Zaobserwowano jednak, że u dzieci z wyjściowym stężeniem fosforanów poniżej 7,0 mg/dl odpowiedź na leczenie nie występowała.¹⁷

Większość działań niepożądanych zgłaszanych podczas badania, uznanych za związane lub prawdopodobnie związane z węglanem sewelameru, dotyczyła układu pokarmowego. W trakcie badania nie zidentyfikowano nowych zagrożeń ani oznak dotyczących bezpieczeństwa stosowania węglanu sewelameru.¹⁸

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna sewelameru

Sewelamer należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Pozostałe środki lecznicze, leki stosowane w leczeniu hiperkaliemii i hiperfosfatemii”. Kod ATC dla tej substancji to V03A E02.¹⁹

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych sewelameru