Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sewelamer

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sewelameru węglanu

Badania niekliniczne sewelameru nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjentów. Przedkliniczne dane oparte są na standardowych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, ocenie toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek oraz badaniach potencjału genotoksycznego.¹

Badania potencjału rakotwórczego

Przeprowadzone badania działania rakotwórczego chlorowodorku sewelameru (podawanego doustnie) objęły zarówno myszy, którym podawano dawki do 9 g/kg/dobę, jak i szczury otrzymujące dawki 0,3, 1 lub 3 g/kg/dobę. W trakcie badań zaobserwowano zwiększoną częstość występowania brodawczaka przejściowego pęcherza moczowego u samców szczurów otrzymujących wysoką dawkę. Dawka ta odpowiadała podwójnej maksymalnej dawce stosowanej u ludzi wynoszącej 14,4 g w badaniach klinicznych.²

Co istotne, u myszy nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania jakichkolwiek guzów, mimo stosowania dawek odpowiadających trzykrotności maksymalnej dawki stosowanej u ludzi w badaniach klinicznych.³

Ocena potencjału genotoksycznego

W badaniach genotoksyczności przeprowadzonych na komórkach ssaków in vitro z aktywacją metaboliczną wykazano, że chlorowodorek sewelameru powodował statystycznie istotny wzrost liczby aberracji budowy chromosomów.⁴ Jednocześnie w teście Amesa, oceniającym potencjał mutagenny, chlorowodorek sewelameru nie wykazywał działania mutagennego.⁵

Wpływ na wchłanianie witamin i składników odżywczych

Istotnym aspektem bezpieczeństwa przedklinicznego sewelameru jest jego wpływ na wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. W badaniach przeprowadzonych na szczurach i psach wykazano, że sewelamer zmniejszał wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, w tym witaminy D, E oraz K (czynniki krzepnięcia), a także kwasu foliowego.⁶

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

Wpływ na rozwój płodu

W badaniach toksyczności rozwojowej stwierdzono nieprawidłowości w kostnieniu szkieletowym płodów samic szczurów, którym podawano sewelamer w dawkach średnich i dużych. Ubytki w kostnieniu obserwowano w różnych lokalizacjach szkieletu. Dawki te odpowiadały dawkom mniejszym niż maksymalna dawka 14,4 g stosowana u ludzi w badaniach klinicznych. Zaobserwowane zaburzenia rozwojowe mogą być wtórne do niedoboru witaminy D, której wchłanianie było zmniejszone przez sewelamer.⁷

U ciężarnych samic królika otrzymujących chlorowodorek sewelameru doustnie przez zgłębnik podczas fazy organogenezy zaobserwowano zwiększoną częstość wczesnych resorpcji w grupie otrzymującej wysokie dawki. Dawki te odpowiadały podwójnej maksymalnej dawce stosowanej u ludzi w badaniach klinicznych.⁸

Wpływ na płodność

Badania wpływu sewelameru na płodność obejmowały podawanie chlorowodorku sewelameru w pokarmie samcom i samicom szczura. Samice otrzymywały lek przez 14 dni przed kopulacją oraz przez całą ciążę, natomiast samce otrzymywały lek przez 28 dni przed kopulacją. Największa zastosowana dawka wynosiła 4,5 g/kg/dobę, co odpowiada dwukrotności maksymalnej dawki 13 g/dobę stosowanej u ludzi podczas badań klinicznych (w przeliczeniu na względną powierzchnię ciała). W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono negatywnego wpływu chlorowodorku sewelameru na płodność zarówno samców, jak i samic szczura.⁹

Całościowa ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Przeprowadzone badania przedkliniczne wykazały, że sewelamer węglan (Sewelameru węglan Synthon) charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa w zakresie standardowych badań farmakologicznych. Główne obawy dotyczące bezpieczeństwa wiążą się z jego wpływem na wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach oraz kwasu foliowego, co może prowadzić do zaburzeń rozwojowych i wymagać monitorowania podczas terapii u pacjentów.¹⁰