Właściwości farmakodynamiczne
Sertralina

Mechanizm działania sertraliny

Sertralina jest substancją z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), sklasyfikowaną w systemie ATC jako N06AB06. W badaniach in vitro sertralina wykazuje silne i swoiste właściwości inhibicyjne wobec wychwytu serotoniny (5-HT) w komórkach nerwowych, co prowadzi do nasilenia działania 5-HT u zwierząt.¹ Substancja ta charakteryzuje się jedynie bardzo słabym wpływem na wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy.²

W dawkach terapeutycznych sertralina blokuje wychwyt serotoniny w płytkach krwi ludzi, co stanowi ważny element jej mechanizmu działania.³ W kontrolowanych badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników nie wykazano, aby sertralina powodowała sedację lub wpływała negatywnie na sprawność psychomotoryczną.⁴

Jako selektywny inhibitor wychwytu serotoniny, sertralina nie wpływa na przekaźnictwo katecholaminergiczne.⁵ Istotnym aspektem profilu farmakodynamicznego sertraliny jest brak powinowactwa do receptorów muskarynowych (cholinergicznych), serotoninowych, dopaminergicznych, adrenergicznych, histaminergicznych, GABA oraz do receptorów benzodiazepinowych.⁶

Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom prowadziło do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu. Podobny efekt obserwowano podczas podawania innych leków przeciwdepresyjnych i przeciwobsesyjnych.⁷

Ogólne właściwości farmakodynamiczne

Potencjał uzależniający

W licznych badaniach nie wykazano, aby sertralina powodowała skłonność do jej nadużywania. W kontrolowanym za pomocą placebo, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu porównawczym skłonności do nadużywania sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, sertralina nie powodowała dodatnich działań subiektywnych wskazujących na możliwość nadużywania.⁸ Z drugiej strony uczestnicy badania oceniali zarówno alprazolam, jak i d-amfetaminę znacznie wyżej niż placebo pod względem satysfakcji związanej ze stosowaniem produktu leczniczego, euforii i możliwości nadużywania.⁹

Sertralina nie powoduje ani stymulacji, ani niepokoju, jakie są związane z d-amfetaminą, jak też nie wykazuje działania uspokajającego i zaburzeń psychoruchowych związanych ze stosowaniem alprazolamu.¹⁰ Sertralina nie działa jako dodatnie wzmocnienie u małp rezus szkolonych w zakresie samodzielnego podawania kokainy, jak też nie zastępuje ani d-amfetaminy, ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminacyjnego u małp rezus.¹¹

Działanie farmakodynamiczne w badaniach na zwierzętach

W badaniach na zwierzętach nie wykazano, aby sertralina działała stymulująco, sedatywnie, cholinolitycznie lub kardiotoksycznie.¹² Ta wielokierunkowa ocena bezpieczeństwa farmakodynamicznego wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa substancji.

Elektrofizjologia serca

Przeprowadzono szczegółowe badania poświęcone wpływowi sertraliny na elektrofizjologię serca, a dokładniej na odstęp QTc. W szczegółowym badaniu poświęconym wyłącznie odstępowi QTc, przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników po ustaleniu się stanu stacjonarnego przy ponadterapeutycznej ekspozycji na sertralinę (400 mg/dobę, co stanowi dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej), górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności (CI) dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości QTcF wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów między sertraliną a placebo (11,666 ms) była większa od ustalonego przed badaniem progu 10 ms w punkcie czasowym przypadającym 4 godziny po podaniu badanego leku.¹³

Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/mL); p <0,0001].¹⁴ W oparciu o model zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią stwierdzono, że wartość progowa dla klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (tzn. dla przewidywanego 90% CI przekraczającego 10 ms) jest co najmniej 2,6 razy większa od przeciętnej wartości Cmax (86 ng/mL) uzyskanej po podaniu największej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę).¹⁵

Skuteczność kliniczna w poszczególnych wskazaniach

Duże zaburzenie depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego została potwierdzona w badaniach klinicznych. Przeprowadzono badanie z udziałem pacjentów ambulatoryjnych z depresją, u których wystąpiła odpowiedź pod koniec wstępnej, 8-tygodniowej, otwartej fazy leczenia sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę. Pacjentów tych (n=295) randomizowano do grupy kontynuującej przez 44 tygodnie, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, leczenie sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę lub placebo.¹⁶

U pacjentów otrzymujących sertralinę zaobserwowano statystycznie istotną, mniejszą częstość nawrotów, niż wśród pacjentów otrzymujących placebo. Średnia dawka u osób, które ukończyły badanie, wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek osób reagujących na leczenie (określony jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby) w grupach otrzymujących sertralinę i placebo wyniósł odpowiednio 83,4% i 60,8%.¹⁷ Wyniki te wskazują na znaczącą skuteczność sertraliny w zapobieganiu nawrotom depresji.

Zespół stresu pourazowego (PTSD)

Dane połączone z 3 badań dotyczących PTSD w populacji ogólnej wskazują na mniejszy odsetek odpowiedzi u mężczyzn niż u kobiet. W dwóch badaniach populacji ogólnej, w których uzyskano wyniki dodatnie, odsetek mężczyzn i kobiet reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo był zbliżony (odpowiednio kobiety: 57,2% vs. 34,5%, mężczyźni: 53,9% vs. 38,2%).¹⁸

Liczba pacjentów, mężczyzn i kobiet, w połączonych badaniach populacji ogólnej wynosiła odpowiednio 184 i 430, dlatego wyniki dotyczące kobiet są lepiej ugruntowane, natomiast u mężczyzn wyraźny jest wpływ innych zmiennych początkowych (większa częstość nadużywania substancji, dłuższy czas trwania, źródło urazu, itp.), które korelują ze zmniejszeniem efektu działania produktu leczniczego.¹⁹

Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (ZO-K) u dzieci i młodzieży

Oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sertraliny (50-200 mg/dobę) w leczeniu dzieci (6-12 lat) i młodzieży (13-17 lat) bez depresji, leczonych ambulatoryjnie, chorujących na zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (ZO-K). Po tygodniu prowadzonej metodą pojedynczo ślepej próby fazy wstępnej, pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grup leczonych przez dwanaście tygodni zmienną dawką sertraliny lub placebo. Początkowa dawka u dzieci (6-12 lat) wynosiła 25 mg.²⁰

U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej sertralinę stwierdzono istotnie większą poprawę według skali Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale CY-BOCS (p = 0,005), skali NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019) i skali CGI Improvement (p = 0,002) niż u tych, których zrandomizowano do grupy placebo.²¹ Ponadto zaobserwowano również tendencję do większej poprawy w grupie leczonej sertraliną, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo według skali CGI Severity (p = 0,089).²²

W skali CY-BOCs średni wynik początkowy i zmiana w stosunku do wartości początkowej w grupie placebo wynosiły odpowiednio 22,25 ± 6,15 i -3,4 ± 0,82, natomiast w grupie otrzymującej sertralinę średni wynik początkowy i zmiana w stosunku do wartości początkowej wynosiły odpowiednio 23,36 ± 4,56 i -6,8 ± 0,87.²³

W analizie post hoc osoby odpowiadające na leczenie, definiowane jako pacjenci z 25-procentowym lub większym obniżeniem CY-BOCs (podstawowej miary skuteczności) w okresie od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego, należeli w 53% do grupy pacjentów leczonych sertraliną, w porównaniu do 37% pacjentów leczonych placebo (p = 0,03).²⁴

Bezpieczeństwo długoterminowe

Badanie SPRITES dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono obserwacyjne badanie porejestracyjne trwające do 3 lat z udziałem 941 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa leczenia sertraliną (z i bez psychoterapii) w porównaniu z psychoterapią w zakresie rozwoju funkcji poznawczych, dojrzewania emocjonalnego, fizycznego i płciowego.²⁵

Badanie to zostało przeprowadzone w warunkach klinicznych u dzieci i młodzieży z pierwotnym rozpoznaniem zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, depresji lub innych zaburzeń lękowych oraz ocenionymi funkcjami poznawczymi, które oceniono za pomocą testu Trails B i wskaźnika Metacognition z Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF). Regulacja emocjonalno-behawioralna została oceniona za pomocą wskaźnika regulacji zachowania z BRIEF, a dojrzałość fizyczno-płciowa oceniona na podstawie znormalizowanego wskaźnika wzrostu/masy ciała/wskaźnika masy ciała (BMI) i stadium Tannera.²⁶ Sertralina jest zarejestrowana w grupie dzieci i młodzieży tylko dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych z Z-OK.²⁷

Standaryzacja każdego pierwszorzędowego wyniku pomiaru na podstawie norm płci i wieku wykazała, że ogólne wyniki były zgodne z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic dla pierwszorzędowych wyników pomiaru, z wyjątkiem masy ciała.²⁸ W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej; jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych wartościach z (z-scores) <0,5 SD].<sup data-drug="Apiolin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej; jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych wartościach z (z-scores) 29 W przyroście masy ciała występowała zależność dawka-odpowiedź.³⁰

³¹

Ograniczenia danych klinicznych

Należy podkreślić brak długoterminowych badań klinicznych dotyczących skuteczności stosowania sertraliny w grupie dzieci i młodzieży z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi.³² Ponadto, nie są dostępne dane dotyczące stosowania sertraliny u dzieci poniżej 6 roku życia.³³

Istnieje również ograniczona ilość danych dotyczących długotrwałego stosowania sertraliny u osób dorosłych w różnych wskazaniach klinicznych, co wskazuje na potrzebę dalszych badań w tym zakresie.