Właściwości farmakodynamiczne
Salmeterol

Mechanizm działania salmeterolu

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym (12 godzin) agonistą receptorów β2-adrenergicznych, o długim łańcuchu bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Ta unikalna struktura molekularna zapewnia mu specyficzne właściwości farmakologiczne odróżniające go od krótko działających beta-agonistów.¹²

Dzięki specyficznej budowie cząsteczki, salmeterol powoduje rozszerzenie oskrzeli trwające znacznie dłużej, przynajmniej 12 godzin, w porównaniu do działania zalecanych dawek zwykle stosowanych krótko działających β2-agonistów.³⁴

Dodatkowe działania farmakologiczne

Właściwości farmakologiczne salmeterolu zapewniają bardziej skuteczne zapobieganie wywoływanemu przez histaminę skurczowi oskrzeli w porównaniu do krótko działających beta-2-mimetyków.⁵

U ludzi salmeterol wykazuje zdolność do hamowania zarówno wczesnej, jak i późnej fazy reakcji na alergeny wziewne, a jego działanie utrzymuje się do 30 godzin po podaniu pojedynczej dawki leku, nawet wówczas, gdy działanie rozszerzające oskrzela już ustąpi.⁶⁷

Pojedyncza dawka salmeterolu wykazuje również działanie zmniejszające nadreaktywność oskrzeli.⁸ Te dodatkowe właściwości leku wskazują, że salmeterol wykazuje działania poza rozkurczem oskrzeli, niemniej ich pełne znaczenie kliniczne nie jest jeszcze w pełni poznane.⁹

Różnice w mechanizmie działania

Należy podkreślić, że mechanizm działania salmeterolu różni się zasadniczo od mechanizmu działania przeciwzapalnego kortykosteroidów, dlatego nie należy przerywać stosowania kortykosteroidów ani zmniejszać ich dawki, gdy zaleca się stosowanie salmeterolu.¹⁰

Efekty kliniczne salmeterolu

Salmeterol był badany zarówno w leczeniu astmy oskrzelowej, jak i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). W badaniach klinicznych u pacjentów z POChP wykazano poprawę w zakresie objawów choroby, czynności płuc i jakości życia.¹¹

Wpływ na parametry oddechowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących POChP, trwających 6 i 12 miesięcy, wykazano, że regularne stosowanie salmeterolu w preparatach złożonych poprawiało czynność płuc, zmniejszało uczucie duszności i zapotrzebowanie na leki stosowane do przerywania napadów duszności.¹²

Bezpieczeństwo stosowania salmeterolu

Badanie SMART

Kluczowym badaniem oceniającym bezpieczeństwo salmeterolu było wieloośrodkowe badanie SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial). Było to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, 28-tygodniowe badanie w układzie grup równoległych, przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych.¹³

W badaniu tym w jednej grupie pacjentów z astmą oskrzelową, do której przydzielono losowo 13 176 osób, do typowego leczenia astmy dodano salmeterol (w dawce 50 µg dwa razy na dobę), a w drugiej grupie, do której przydzielono losowo 13 179 osób, do typowego leczenia astmy dodano placebo.¹⁴

Kwalifikowano pacjentów chorujących na astmę w wieku powyżej 12 lat, jeśli przed badaniem stosowali leki przeciwastmatyczne (z wyjątkiem długo działających β2-mimetyków). Stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów było określane na początku, ale nie było konieczne ich stosowanie w trakcie całego badania.¹⁵

Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował sumę liczby zgonów związanych z układem oddechowym wraz z liczbą stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym.¹⁶

¹⁷

Badanie wykazało znaczące zwiększenie liczby zgonów z powodu astmy u pacjentów otrzymujących salmeterol (13 zgonów na 13 176 pacjentów leczonych salmeterolem w porównaniu do 3 zgonów z 13 179 pacjentów otrzymujących placebo). Badanie nie zostało zaprojektowane w celu oceny wpływu jednoczesnego stosowania kortykosteroidów wziewnych, a jedynie 47% pacjentów zgłaszało stosowanie wziewnych kortykosteroidów przed badaniem.¹⁸

Podwojenie dawki salmeterolu

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych, z udziałem 318 pacjentów z przewlekłą astmą oskrzelową w wieku ≥18 lat, oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji salmeterolu (podwójna dawka) przez dwa tygodnie.¹⁹

Badanie wykazało, że podwojenie inhalacji salmeterolu powoduje niewielkie zwiększenie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem beta-mimetyku (drżenie: 1 pacjent [1%] vs. 0, kołatanie serca: 6 pacjentów [3%] vs. 1 [<1%], kurcze mięśni: 6 pacjentów [3%] vs. 1 [<1%]). Należy wziąć to pod uwagę jeśli lekarz rozważa podwojenie dawki u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkotrwałego (do 14 dni) leczenia.²⁰

Efektywność salmeterolu w terapii skojarzonej

Badanie GOAL

Trwające 12 miesięcy badanie GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL) przeprowadzono u 3416 pacjentów dorosłych i młodzieży chorujących na przewlekłą astmę oskrzelową. Celem badania było porównanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności salmeterolu z flutykazonu propionianem oraz monoterapii wziewnym kortykosteroidem (flutykazonu propionianem) oraz odpowiedź na pytanie, czy cele leczenia astmy są osiągalne.²¹

Leczenie prowadzono według zasady zwiększania dawek leków (ang. stepped-up), co 12 tygodni aż do osiągnięcia pełnej kontroli (ang. total control) lub osiągnięcia największej dopuszczalnej dawki leku.²²

Badanie GOAL wykazało, że kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentów leczonych salmeterolem z flutykazonu propionianem niż u pacjentów otrzymujących sam wziewny kortykosteroid i kontrolę tę uzyskano stosując mniejszą dawkę kortykosteroidu.²³

Dobrą kontrolę astmy uzyskano szybciej stosując salmeterol z flutykazonu propionianem niż sam wziewny kortykosteroid. U 50% pacjentów czas leczenia do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy wynosił 16 dni w grupie stosującej salmeterol z flutykazonu propionianem w porównaniu z 37 dniami w grupie stosującej wziewny kortykosteroid.²⁴

W podgrupie pacjentów z astmą, którzy nie stosowali wcześniej steroidów, czas ten wynosił, odpowiednio, 16 i 23 dni.²⁵

²⁶

Gdzie:

• Dobra kontrola astmy (WC): 2 lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wg punktacji objawów (wynik 1 określa się tu jako „objawy występujące przez jeden krótki okres w ciągu dnia”), stosowanie SABA w ciągu 2 dni lub mniej i nie częściej niż 4 razy w tygodniu, co najmniej 80% wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez działań niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.²⁷
• Pełna kontrola astmy (TC): bez objawów, bez stosowania krótko działającego beta-2-mimetyku, co najmniej 80% wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez działań niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.²⁸

Wyniki tego badania sugerują, że salmeterol z flutykazonu propionianem w dawce 50 mikrogramów + 100 mikrogramów dwa razy na dobę może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną przewlekłą astmą, u których szybka kontrola astmy uznana jest za niezbędną.²⁹

Stosowanie u dzieci

W badaniu SAM101667, u 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawami astmy, zastosowanie salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem jest równie skuteczne w zakresie kontroli objawów i czynności płuc, jak podwojenie dawki propionianu flutykazonu. Badanie to nie miało na celu zbadania ich wpływu na częstość występowania zaostrzeń.³⁰

Przeprowadzono również 8-tygodniowe, wieloośrodkowe badanie z podwójnie ślepą próbą w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności podawanego wziewnie salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem (50/25 mikrogramów, 1 lub 2 inhalacje dwa razy na dobę) w porównaniu z samym flutykazonu propionianem (50 mikrogramów, 1 lub 2 inhalacje dwa razy na dobę) u japońskich dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 4 lat) z astmą oskrzelową.³¹

Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania salmeterolu z flutykazonu propionianem (50/25 mikrogramów, 1 lub 2 inhalacje dwa razy na dobę) oceniano w trwającej 16 tygodni, otwartej fazie będącej przedłużeniem badania. Badanie ukończyło 91% (136/150) oraz 88% (132/150) pacjentów przypisanych losowo odpowiednio do grupy otrzymującej salmeterol z flutykazonu propionianem lub sam flutykazonu propionian.³²

W badaniu nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci średniej zmiany sumy objawów astmy (faza z podwójnie ślepą próbą). Nie wykazano istotnej statystycznie przewagi salmeterolu z flutykazonu propionianem nad samym flutykazonu propionianem (95% Cl [-2,47; 0,54], p=0,206). Nie stwierdzono też znaczących klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa obu terapii (8-tygodniowa faza z podwójnie ślepą próbą), ponadto w 16-tygodniowej fazie otwartej nie odnotowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania salmeterolu z flutykazonu propionianem.³³

Należy podkreślić, że trudno dokonać pewnego rozpoznania astmy u dzieci w wieku 4 lat i młodszych, dlatego trudne jest uzyskanie jednoznacznych danych. Salmeterol z flutykazonu propionianem nie jest zatwierdzony do stosowania u dzieci w wieku poniżej 4 lat.³⁴

Wpływ salmeterolu na przebieg POChP

Badanie TORCH

Badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) było 3-letnim badaniem, które miało na celu ocenę wpływu salmeterolu i flutykazonu propionianu oraz monoterapii tymi substancjami na śmiertelność pacjentów chorych na POChP. Do badania byli włączeni pacjenci z umiarkowaną i ciężką postacią POChP (początkowa wartość FEV1 przed podaniem leku poniżej 60% wartości należnej).³⁵

Po 3 latach oceniano przeżywalność wszystkich pacjentów z POChP bez względu na to, czy brali oni udział w badaniu aż do jego zakończenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej śmiertelności w ciągu 3 lat stosowania terapii.³⁶

³⁷

Odsetek pacjentów, u których nastąpił zgon w ciągu 3 lat z powodu POChP, wynosił 6% w grupie otrzymującej placebo, 6,1% w grupie otrzymującej salmeterol, 6,9% w grupie otrzymującej flutykazonu propionian oraz 4,7% w grupie otrzymującej produkt zawierający salmeterol i flutykazon.³⁸

Salmeterol istotnie zmniejszał liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń występujących w ciągu roku w porównaniu do placebo. Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo.³⁹

Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George’s Respiratory Questionnaire) poprawiła się u każdego pacjenta stosującego aktywne leczenie w porównaniu do placebo, w tym także u pacjentów leczonych samym salmeterolem.⁴⁰

Podsumowanie

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym (12 godzin) agonistą receptorów β2-adrenergicznych o unikalnych właściwościach farmakologicznych, które zapewniają długotrwały efekt rozszerzający oskrzela. Substancja ta wykazuje nie tylko działanie bronchodylatacyjne, ale również przeciwdziała skurczowi oskrzeli wywołanemu przez histaminę oraz hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę reakcji alergicznej, z efektem utrzymującym się do 30 godzin po podaniu pojedynczej dawki. Ponadto zmniejsza nadreaktywność oskrzeli.

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność salmeterolu zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z wziewnymi kortykosteroidami w leczeniu astmy oskrzelowej oraz POChP. Szczególnie korzystne efekty obserwuje się przy stosowaniu salmeterolu w terapii skojarzonej z flutykazonu propionianem, gdzie uzyskuje się lepszą kontrolę astmy, szybsze jej osiągnięcie oraz możliwość stosowania mniejszych dawek kortykosteroidu.

Jednocześnie należy pamiętać o wynikach badania SMART, które wykazały zwiększone ryzyko zgonów związanych z astmą u pacjentów stosujących salmeterol bez jednoczesnego stosowania wziewnych kortykosteroidów, zwłaszcza w populacji pacjentów pochodzenia afroamerykańskiego. Z tego względu zaleca się stosowanie salmeterolu zawsze w połączeniu z odpowiednią dawką wziewnego kortykosteroidu.