Właściwości farmakodynamiczne
Prawastatyna

Prawastatyna – charakterystyka i mechanizm działania

Prawastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: środki zmniejszające stężenie lipidów w surowicy, środki zmniejszające stężenie cholesterolu i trójglicerydów, inhibitory reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA03). Substancja ta występuje w postaci soli sodowej (Pravastatinum natricum) i jest głównym składnikiem aktywnym produktu leczniczego Pravator, dostępnego w dawkach 20 mg i 40 mg w postaci tabletek.¹

Mechanizm działania

Prawastatyna działa jako inhibitor współzawodniczący z reduktazą 3-hydroksy-3metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), która jest enzymem katalizującym wczesny etap biosyntezy cholesterolu. Obniżenie stężenia lipidów przez prawastatynę zachodzi na dwa sposoby:²

• Jako odwracalny i swoisty inhibitor współzawodniczący z reduktazą HMG-CoA, w niewielkim stopniu zmniejsza syntezę wewnątrzkomórkowego cholesterolu. To prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL-cholesterolu na powierzchni komórek oraz zwiększenia katabolizmu i klirensu krążącego LDL-cholesterolu.
• Hamuje wytwarzanie LDL-cholesterolu poprzez hamowanie w wątrobie syntezy VLDL-cholesterolu, który jest prekursorem LDL-cholesterolu.

³

Zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z hipercholesterolemią, sól sodowa prawastatyny obniża następujące parametry lipidowe: cholesterol całkowity, LDL-cholesterol, apolipoproteinę B, VLDL-cholesterol oraz trójglicerydy, a jednocześnie zwiększa stężenie HDL-cholesterolu oraz apoliproteiny A.⁴

Skuteczność kliniczna prawastatyny

Prewencja pierwotna

Skuteczność prawastatyny w prewencji pierwotnej została potwierdzona w badaniu WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study). Było to randomizowane badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontrolą placebo, przeprowadzone z udziałem 6595 pacjentów płci męskiej w wieku 45-64 lat z umiarkowaną do ciężkiej hipercholesterolemią (LDL-cholesterol: 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) bez zawału serca w wywiadzie. Badanie trwało średnio 4,8 lat, a pacjenci otrzymywali prawastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo, przy jednoczesnym stosowaniu diety.⁵

W badaniu WOSCOPS u pacjentów leczonych prawastatyną zaobserwowano następujące korzyści kliniczne:⁶

• Zmniejszenie umieralności z powodu choroby wieńcowej i zawału serca niezakończonego zgonem (zmniejszenie względnego ryzyka – RRR o 31%; p = 0,0001, z ryzykiem bezwzględnym 7,9% w grupie placebo wobec 5,5% w grupie prawastatyny). Sumaryczny efekt w postaci redukcji wskaźników zdarzeń sercowo-naczyniowych był widoczny już po 6 miesiącach leczenia.
• Zmniejszenie całkowitej liczby zgonów z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych (zmniejszenie względnego ryzyka o 32%; p = 0,03).
• Uwzględniając czynniki ryzyka, zmniejszenie względnego ryzyka całkowitej umieralności wśród pacjentów leczonych prawastatyną wynosiło 24% (p = 0,039).
• Zmniejszenie względnego ryzyka konieczności zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych lub angioplastyka wieńcowa) o 37% (p = 0,009) oraz angiografii wieńcowej o 31% (p = 0,007).

⁷

Należy zauważyć, że korzyść wynikająca z leczenia na podstawie powyższych kryteriów nie jest znana u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy nie mogli brać udziału w badaniach. Z braku danych nie ustalono również korzyści z leczenia prawastatyną u pacjentów z hipercholesterolemią występującą jednocześnie ze stężeniem trójglicerydów większym niż 6 mmol/l (5,3 g/l) po 8-tygodniowej diecie.⁸

Prewencja wtórna

Skuteczność prawastatyny w prewencji wtórnej została oceniona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych: LIPID i CARE.

Badanie LIPID

Badanie LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, porównującym efekty leczenia prawastatyną (40 mg raz na dobę) z placebo przez okres średnio 5,6 lat. Badanie objęło 9014 pacjentów w wieku 31-75 lat z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu w surowicy (podstawowe stężenie cholesterolu całkowitego: 155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], średnie stężenie: 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) oraz ze zróżnicowanym stężeniem trójglicerydów do 443 mg/dl [5,0 mmol/l]. Włączeni pacjenci mieli w wywiadzie zawał serca lub niestabilną dławicę piersiową w okresie od 3 do 36 miesięcy przed rozpoczęciem badania.⁹

Leczenie prawastatyną w badaniu LIPID przyniosło następujące korzyści:<sup data-drug="Pravator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie prawastatyną znacznie zmniejszyło względne ryzyko zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca o 24% (p = 0,0004, z ryzykiem całkowitym wynoszącym 6,4% w grupie placebo, oraz 5,3% u pacjentów leczonych prawastatyną), względne ryzyko wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub niepowodującego zgonu zawału serca) o 24% (p <0,0001) oraz względne ryzyko śmiertelnego lub niepowodującego zgonu zawału serca o 29% (p10

• Zmniejszenie względnego ryzyka zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca o 24% (p = 0,0004, z ryzykiem całkowitym 6,4% w grupie placebo wobec 5,3% w grupie prawastatyny)
• Zmniejszenie względnego ryzyka wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub niepowodującego zgonu zawału serca) o 24% (p <0,0001)
• Zmniejszenie względnego ryzyka śmiertelnego lub niepowodującego zgonu zawału serca o 29% (p<0,0001)
• Zmniejszenie względnego ryzyka całkowitej umieralności o 23% (p <0,0001) oraz umieralności spowodowanej wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych o 25% (p<0,0001)
• Zmniejszenie względnego ryzyka konieczności wykonania zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórna angioplastyka wieńcowa) o 20% (p <0,0001)
• Zmniejszenie względnego ryzyka wystąpienia udaru mózgu o 19% (p = 0,048)

<sup data-drug="Pravator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="zmniejszenie względnego ryzyka całkowitej umieralności o 23% (p < 0,0001) oraz umieralności spowodowanej wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych o 25% (p<0,0001); […] zmniejszenie względnego ryzyka umieralności u pacjentów poddanych zabiegom rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórna angioplastyka wieńcowa) o 20% (p 11

Badanie CARE

Badanie CARE (Cholesterol and Recurrent Events) było randomizowanym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontrolą placebo, porównującym wpływ prawastatyny (40 mg raz na dobę) na umieralność z powodu choroby wieńcowej serca i zawał serca niezakończony zgonem przez okres wynoszący średnio 4,9 lat. W badaniu uczestniczyło 4159 pacjentów w wieku 21-75 lat, z prawidłowym stężeniem cholesterolu całkowitego (podstawowe średnie stężenie cholesterolu całkowitego <240 mg/dl), którzy przeszli zawał serca w okresie od 3 do 20 miesięcy przed rozpoczęciem badania.<sup data-drug="Pravator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="CARE (ang. Cholesterol and Recurrent Events) było randomizowanym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontrolą placebo, porównującym wpływ prawastatyny (40 mg raz na dobę) na umieralność z powodu choroby wieńcowej serca i zawał serca niezakończony zgonem przez okres wynoszący średnio 4,9 lat. W badaniu brało udział 4 159 pacjentów w wieku od 21 do 75 lat, z prawidłowym stężeniem cholesterolu całkowitego (podstawowe średnie stężenie cholesterolu całkowitego 12

Leczenie prawastatyną w badaniu CARE istotnie zmniejszyło:¹³

• Wskaźnik nawrotu zdarzenia wieńcowego (zarówno choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem, jak i zawału serca niepowodującego zgonu) o 24% (p = 0,003, placebo 13,3%, prawastatyna 10,4%)
• Względne ryzyko u pacjentów poddanych zabiegom rewaskularyzacji (wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórna angioplastyka wieńcowa) o 27% (p <0,001)
• Względne ryzyko udaru mózgu o 32% (p = 0,032), a występowania udaru lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA, ang. transient ischaemic attack) łącznie o 27% (p=0,02)

<sup data-drug="Pravator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="wskaźnik nawrotu zdarzenia wieńcowego (zarówno choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem jak i zawału serca nie powodującego zgonu) o 24% (p = 0,003, placebo 13,3%, prawastatyna 10,4%); […] względne ryzyko u pacjentów poddanych zabiegom rewaskularyzacji (wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórna angioplastyka wieńcowa) o 27% (p 14

Podobnie jak w przypadku badania WOSCOPS, korzyść wynikająca z leczenia prawastatyną na podstawie wyżej wymienionych kryteriów nie jest znana u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, którzy nie mogli brać udziału w badaniach CARE i LIPID. Ponadto, z braku danych, w badaniach CARE i LIPID nie ustalono korzyści stosowania prawastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią i stężeniem trójglicerydów powyżej 4 mmol/l (3,5 g/l) lub ponad 5 mmol/l (4,45 g/l) po zastosowaniu diety trwającej kolejno 4 lub 8 tygodni.¹⁵

Warto zaznaczyć, że w badaniach CARE i LIPID około 80% pacjentów otrzymało kwas acetylosalicylowy jako część protokołu postępowania.¹⁶

Prawastatyna w przeszczepach narządów

Skuteczność prawastatyny u pacjentów otrzymujących leczenie środkami immunosupresyjnymi została oceniona w badaniach klinicznych dotyczących przeszczepu serca i nerek.¹⁷

Przeszczep serca

Skuteczność prawastatyny w przeszczepie serca została oceniona podczas prospektywnego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego (n = 97). Pacjenci otrzymywali, lub nie, prawastatynę (20-40 mg) wraz ze standardowym leczeniem immunosupresyjnym obejmującym cyklosporynę, prednizon i azatioprynę. Leczenie prawastatyną przyniosło istotne korzyści:¹⁸

• Znacząco zmniejszyło ilość odrzuceń przeszczepu serca z upośledzeniem hemodynamicznym w ciągu jednego roku
• Poprawiło jednoroczną przeżywalność (p = 0,025)
• Zmniejszyło ryzyko zmian naczyniowych w przeszczepionym narządzie, co zostało potwierdzone badaniem angiograficznym i autopsją (p = 0,049)

¹⁹

Przeszczep nerki

Przeszczep nerki został oceniony podczas prospektywnego, niekontrolowanego, nierandomizowanego badania klinicznego (n = 48) trwającego 4 miesiące. Pacjenci otrzymywali, lub nie, prawastatynę (20 mg) wraz ze standardowym leczeniem immunosupresyjnym obejmującym cyklosporynę i prednizon. U pacjentów po przeszczepieniu nerki leczenie prawastatyną znacząco zmniejszyło:²⁰

• Częstość epizodów wielokrotnego odrzucenia
• Częstość epizodów ostrego odrzucenia potwierdzonych biopsją
• Konieczność stosowania iniekcji pulsacyjnych prednizolonu i przeciwciał Muromonab-CD3

²¹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność prawastatyny została również oceniona w populacji pediatrycznej w wieku 8-18 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Przez ponad 2 lata prowadzono kontrolowane badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z udziałem 214 pacjentów pediatrycznych. Dzieci (w wieku 8-13 lat) zostały losowo przydzielone do grupy placebo (n=63) lub do grupy otrzymującej 20 mg prawastatyny na dobę (n=65), a młodzież (w wieku 14-18 lat) losowo przydzielono do grupy placebo (n=45) lub do grupy otrzymującej 40 mg prawastatyny na dobę (n=41).²²

Warunkiem zakwalifikowania do badania było stwierdzenie hipercholesterolemii rodzinnej u jednego z rodziców, klinicznie lub z zastosowaniem metod molekularnych. Średnia wartość początkowa LDL-cholesterolu wynosiła odpowiednio 239 mg/dl oraz 237 mg/dl w grupie otrzymującej prawastatynę (zakres 151-405 mg/dl) i w grupie placebo (zakres 154-375 mg/dl).²³

W analizie danych sumarycznych zarówno u dzieci, jak i u młodzieży stwierdzono znaczące średnie zmniejszenie wartości LDL-cholesterolu wynoszące -22,9% oraz cholesterolu całkowitego (-17,2%), co było porównywalne z wykazaną skutecznością u dorosłych otrzymujących 20 mg prawastatyny. Skuteczność leczenia prawastatyną była podobna w obu grupach wiekowych. Średnia wartość LDL-cholesterolu po leczeniu wynosiła 186 mg/dl (zakres: 67-363 mg/dl) w grupie prawastatyny w porównaniu z 236 mg/dl (zakres: 105-438 mg/dl) w grupie placebo.²⁴

U osób otrzymujących prawastatynę nie obserwowano różnic w monitorowanych parametrach gruczołów dokrewnych [ACTH, kortyzol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (dziewczęta) lub testosteron (chłopcy)] w porównaniu z grupą placebo. Nie wystąpiły również różnice rozwojowe, zmiany objętości jąder ani różnice w skali Tannera, w porównaniu z placebo. Należy jednak zaznaczyć, że skuteczność tego badania w wykrywaniu różnic między obiema grupami była niska.²⁵

Nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia prawastatyną w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.²⁶