Właściwości farmakodynamiczne
Piperacylina

Mechanizm działania piperacyliny

Piperacylina jest półsyntetyczną penicyliną o szerokim spektrum działania, która wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii. Substancja ta działa poprzez blokowanie procesu syntezy przegrody poprzecznej i ściany komórkowej drobnoustrojów, co prowadzi do ich śmierci.¹²

Tazobaktam, który jest substancją towarzyszącą piperacylinie w preparatach złożonych, to beta-laktam o budowie podobnej do penicylin. Działa jako inhibitor wielu beta-laktamaz, które często są odpowiedzialne za powstawanie oporności bakterii na penicyliny i cefalosporyny. Warto podkreślić, że tazobaktam nie hamuje enzymów AmpC ani metalo-beta-laktamaz.³⁴

Podstawową zaletą połączenia piperacyliny z tazobaktamem jest rozszerzenie spektrum działania piperacyliny o wiele bakterii wytwarzających beta-laktamazy, które nabyły oporność na samą piperacylinę. Dzięki temu połączenie tych dwóch substancji wykazuje skuteczność wobec szerszego zakresu patogenów niż sama piperacylina.⁵⁶

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny jest czas, w którym jej stężenie w osoczu utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC). Ten parametr jest kluczowy dla osiągnięcia efektu terapeutycznego i determinuje skuteczność przeciwbakteryjną piperacyliny. ^{MIC), jest głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny.”>7MIC), jest głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny.”>8}

Dla zapewnienia skuteczności terapeutycznej piperacyliny konieczne jest utrzymanie jej stężenia w płynach ustrojowych powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) przez odpowiednio długi czas, co jest typowe dla antybiotyków z grupy beta-laktamowych.^{MIC), jest głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny.”>9}

Mechanizm powstawania oporności

Istnieją dwa główne mechanizmy powstawania oporności na piperacylinę z tazobaktamem:

• Unieczynnienie piperacyliny przez te beta-laktamazy, które nie ulegają zahamowaniu przez tazobaktam – dotyczy to beta-laktamaz z klas molekularnych B, C i D. Warto podkreślić, że tazobaktam nie zapewnia ochrony przed beta-laktamazami o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) w grupie enzymów z klasy molekularnej A i D.¹⁰¹¹
• Modyfikacja białek wiążących penicylinę (PBP), co powoduje zmniejszenie powinowactwa piperacyliny do docelowych elementów cząsteczkowych bakterii.¹²¹³

¹⁴

Dodatkowo, do powstania oporności na piperacylinę z tazobaktamem mogą przyczynić się:

• Zmiany przepuszczalności błony komórkowej bakterii
• Zwiększenie ekspresji wielolekowej pompy usuwającej lek z komórki, zwłaszcza w bakteriach Gram-ujemnych¹⁵¹⁶

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla piperacyliny z tazobaktamem zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST). Dla potrzeb badania wrażliwości, stężenie tazobaktamu jest stałe i wynosi 4 mg/L.¹⁷

Poniżej przedstawiono tabelę wartości granicznych MIC dla poszczególnych patogenów (wartości podane w mg/L piperacyliny):

^{), mg/L piperacyliny Enterobacteriales (dawniej Enterobacteriaceae) 8/8 Pseudomonas aeruginosa 18}

Dla kilku antybiotyków, EUCAST wprowadził wartości graniczne, według których szczepy dzikie (izolaty bez widocznych fenotypowo nabytych mechanizmów oporności na dany lek) oznaczone są jako „Wrażliwy, zwiększona ekspozycja (I)” zamiast „Wrażliwy, standardowe dawkowanie (S)”. Wartości graniczne wrażliwości dla tych połączeń drobnoustrój – lek są oznaczane jako odgórnie przyjęte wartości graniczne „wykraczające poza skalę”: S ≤ 0,001 mg/l.¹⁹

Spektrum działania piperacyliny z tazobaktamem

Piperacylina z tazobaktamem charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. Poniżej przedstawiono klasyfikację drobnoustrojów według wrażliwości na to połączenie.

Gatunki zwykle wrażliwe

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis (tylko izolaty wrażliwe na ampicylinę lub penicylinę)
• Listeria monocytogenes
• Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę)
• Rodzaj Staphylococcus, koagulazo-ujemny (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus agalactiae (paciorkowce grupy B)
• Streptococcus pyogenes (paciorkowce grupy A)

²⁰

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Citrobacter koseri
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Proteus mirabilis

²¹

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie:

• Rodzaj Clostridium
• Rodzaj Eubacterium
• Beztlenowe ziarenkowce Gram-dodatnie (włączając Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus oraz Peptostreptococcus spp.)

²²²³

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne:

• Grupa Bacteroides fragilis
• Rodzaj Fusobacterium
• Rodzaj Porphyromonas
• Rodzaj Prevotella

²⁴

Gatunki, u których może wystąpić problem oporności nabytej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium
• Streptococcus pneumoniae
• Grupa Streptococcus viridans

²⁵

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii
• Citrobacter freundii
• Rodzaj Enterobacter
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Providencia ssp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Rodzaj Serratia

²⁶

Gatunki o oporności naturalnej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Corynebacterium jeikeium

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Burkholderia cepacia
• Rodzaj Legionella
• Ochrobactrum anthropi
• Stenotrophomonas maltophilia

Inne bakterie:

• Chlamydophila pneumoniae
• Mycoplasma pneumoniae

²⁷

Warto zauważyć, że paciorkowce nie produkują beta-laktamaz; oporność tych organizmów wynika z mutacji w białkach wiążących penicylinę (PBP), dlatego też wrażliwe izolaty są wrażliwe na samą piperacylinę. Nie zgłaszano oporności na penicylinę dla S. pyogenes.²⁸

Badanie kliniczne Merino (infekcje krwi spowodowane przez producentów ESBL)

W prospektywnym, randomizowanym badaniu klinicznym typu non-inferiority, prowadzonym w grupach równoległych, oceniano skuteczność leczenia celowanego (tj. opartego na wrażliwości potwierdzonej w warunkach in vitro) piperacyliną z tazobaktamem w porównaniu z leczeniem meropenemem u dorosłych pacjentów z zakażeniami krwi wywołanymi przez szczepy E. coli lub K. pneumoniae niewrażliwe na ceftriakson.²⁹

Wyniki badania wykazały, że leczenie piperacyliną z tazobaktamem nie spełniało kryteriów równoważności w porównaniu do meropenemu pod względem 30-dniowej śmiertelności:

• W grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem 23 ze 187 pacjentów (12,3%) osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy, którym była śmiertelność po 30 dniach
• W grupie leczonej meropenemem 7 ze 191 pacjentów (3,7%) osiągnęło ten punkt końcowy
• Różnica ryzyka wyniosła 8,6% (jednostronny 97,5% CI: od –∞ do 14,5%); p=0,90 dla non-inferiority

³⁰

Różnica ta nie osiągnęła marginesu równoważności wynoszącego 5%.³¹

Wyniki były zgodne również w analizie populacji zgodnej z protokołem:

• W grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem 18 ze 170 pacjentów (10,6%) osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy
• W grupie leczonej meropenemem 7 ze 186 pacjentów (3,8%) osiągnęło ten punkt końcowy
• Różnica ryzyka wyniosła 6,8% (jednostronny 97,5% CI: od –∞ do 12,8%); p=0,76 dla non-inferiority

³²

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych (ustąpienia kliniczne i mikrobiologiczne do 4. dnia) różnice między grupami nie były statystycznie istotne:

• W grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem 121 ze 177 pacjentów (68,4%) osiągnęło drugorzędowy punkt końcowy
• W grupie leczonej meropenemem 138 ze 185 pacjentów (74,6%) osiągnęło ten punkt końcowy
• Różnica ryzyka wyniosła 6,2% (95% CI: od -15,5 do 3,1%); p=0,19

<sup data-drug="Piperacillin + Tazobactam Eugia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ustąpienie kliniczne i mikrobiologiczne (wyniki drugorzędowe) do dnia 4 wystąpiło u 121 ze 177 pacjentów (68,4%) w grupie piperacyliny z tazobaktamem w porównaniu z 138 ze 185 (74,6%), randomizowanych do grupy otrzymującej meropenem (różnica ryzyka 6,2% [95% CI − 15,5 do 3,1%]; P = 0,19). W przypadku wyników drugorzędowych testy statystyczne były dwustronne, przy czym P 33<sup data-drug="Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g + 0,5 g" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ustąpienie objawów klinicznych i poprawa wyników mikrobiologicznych (drugorzędowe punkty końcowe) do 4. dnia wystąpiło u 121 ze 177 pacjentów (68,4%) w grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem i u 138 ze 185 (74,6%) w grupie leczonej meropenemem (różnica ryzyka: 6,2% [95% CI: od –15,5 do 3,1%]; p=0,19). W przypadku drugorzędowych punktów końcowych, testy statystyczne były dwustronne, a wartość p 34

W badaniu tym stwierdzono nierównowagę śmiertelności między badanymi grupami. Warto jednak zaznaczyć, że zgony w grupie stosującej piperacylinę z tazobaktamem były prawdopodobnie związane raczej z chorobami współistniejącymi niż z towarzyszącym zakażeniem.³⁵³⁶