Właściwości farmakokinetyczne
Piperacylina

Właściwości farmakokinetyczne piperacyliny

Właściwości farmakokinetyczne piperacyliny, zwykle stosowanej w połączeniu z tazobaktamem, obejmują charakterystyczne parametry wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Parametry te mogą ulegać modyfikacji w różnych grupach pacjentów oraz w zależności od czynników dodatkowych, takich jak choroby współistniejące czy wiek.

Wchłanianie

Ze względu na charakter leku, piperacylina nie podlega klasycznemu procesowi wchłaniania, ponieważ podawana jest wyłącznie w formie dożylnej. Po podaniu dawki 4 g piperacyliny z 0,5 g tazobaktamu w infuzji dożylnej trwającej 30 minut, maksymalne stężenie piperacyliny w osoczu osiąga wartość 298 μg/ml (lub μg/mL), natomiast stężenie tazobaktamu wynosi 34 μg/ml.¹²

Dystrybucja

Piperacylina i tazobaktam wiążą się z białkami osocza w około 30%. Obecność innych związków nie ma wpływu na stopień wiązania obu substancji. Warto podkreślić, że metabolit tazobaktamu charakteryzuje się bardzo małym stopniem wiązania z białkami osocza.³⁴

Piperacylina w połączeniu z tazobaktamem wykazuje dobrą penetrację do tkanek i płynów ustrojowych. Lek dobrze przenika do różnych struktur anatomicznych, w tym do błony śluzowej jelit, pęcherzyka żółciowego, płuc, żółci i kości. Średnie stężenie w tkankach stanowi od 50% do 100% stężenia osiąganego w osoczu.⁵⁶

U pacjentów bez stanu zapalnego opon mózgowych dystrybucja piperacyliny do płynu mózgowo-rdzeniowego jest ograniczona, co jest charakterystyczne również dla innych antybiotyków z grupy penicylin.⁷⁸

Metabolizm

Piperacylina podlega metabolizmowi do mniej aktywnego mikrobiologicznie metabolitu dietylowego (deetylowego). W porównaniu z substancją macierzystą, metabolit ten wykazuje słabszą aktywność przeciwbakteryjną.⁹¹⁰

Jednocześnie substancja towarzysząca – tazobaktam – jest przekształcany do pojedynczego metabolitu, który nie wykazuje aktywności przeciwdrobnoustrojowej.¹¹¹²

Eliminacja

Piperacylina i tazobaktam są wydalane przez nerki w procesie złożonym, obejmującym przesączanie kłębuszkowe oraz wydzielanie kanalikowe.¹³¹⁴

Piperacylina jest eliminowana szybko w postaci niezmienionej, przy czym 68% podanej dawki zostaje wydalone z moczem. Tazobaktam i jego metabolit są również wydalane głównie przez nerki – 80% dawki tazobaktamu jest wydalane w postaci niezmienionej, a pozostała część w formie metabolitu.¹⁵¹⁶

Poza nerkami, piperacylina, tazobaktam oraz piperacylina dietylowa są również wydzielane do żółci.¹⁷¹⁸

U osób zdrowych okres półtrwania w fazie eliminacji piperacyliny z tazobaktamem wynosi od 0,7 do 1,2 godziny po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym. Istotne jest, że ten okres półtrwania nie zależy od dawki ani czasu trwania infuzji dożylnej.¹⁹²⁰

Okres półtrwania w fazie eliminacji, zarówno piperacyliny jak i tazobaktamu, zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się klirensu nerkowego.²¹²²

Nie stwierdzono znaczących zmian w farmakokinetyce piperacyliny spowodowanych obecnością tazobaktamu. Natomiast piperacylina może nieznacznie zmniejszać klirens tazobaktamu.²³²⁴

Farmakokinetyka piperacyliny w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z marskością wątroby okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu są dłuższe w porównaniu z osobami zdrowymi. Okres półtrwania piperacyliny wydłuża się o około 25%, a tazobaktamu o około 18%.²⁵²⁶

Pacjenci z niewydolnością nerek

Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu wydłużają się w miarę zmniejszania się klirensu kreatyniny. Szczególnie istotne zmiany obserwuje się u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 20 ml/min, okres półtrwania piperacyliny jest dwukrotnie, a tazobaktamu aż czterokrotnie dłuższy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²⁷²⁸

Pacjenci poddawani dializoterapii

Podczas hemodializy usuwane jest 30% do 50% dawki piperacyliny z tazobaktamem oraz dodatkowo 5% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu.²⁹³⁰

Natomiast podczas dializy otrzewnowej usuwane jest 6% dawki piperacyliny i 21% dawki tazobaktamu oraz do 18% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu.³¹³²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

W populacyjnej analizie właściwości farmakokinetycznych piperacyliny, szacunkowy klirens u pacjentów pediatrycznych w wieku od 9 miesięcy do 12 lat był porównywalny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Średnia wartość dla populacji (z podanym średnim błędem – SE) wynosiła 5,64 (0,34) ml/min/kg masy ciała.³³³⁴

U młodszych dzieci, w wieku od 2 do 9 miesięcy, szacunkowy klirens piperacyliny wynosi 80% wartości obserwowanej u starszych dzieci.³⁵³⁶

Średnia wartość objętości dystrybucji piperacyliny w populacji (SE) wynosi 0,243 (0,011) l/kg masy ciała i co istotne – nie zależy ona od wieku pacjenta.³⁷³⁸

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku średni okres półtrwania piperacyliny i tazobaktamu jest dłuższy w porównaniu z osobami młodszymi. Obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania piperacyliny o 32%, a tazobaktamu o 55%.³⁹⁴⁰

Ta różnica może być związana ze zmianami klirensu kreatyniny, które często występują wraz z wiekiem.⁴¹⁴²

Wpływ rasy na farmakokinetykę

Badania farmakokinetyczne nie wykazały różnic w parametrach piperacyliny lub tazobaktamu między zdrowymi ochotnikami rasy azjatyckiej (n=9) i kaukaskiej (n=9), którzy otrzymali pojedyncze dawki 4 g piperacyliny z 0,5 g tazobaktamu.⁴³⁴⁴

⁴⁵⁴⁶⁴⁷