Właściwości farmakokinetyczne
Pimekrolimus

Właściwości farmakokinetyczne pimekrolimusa

Pimekrolimus, substancja czynna kremu Elidel o stężeniu 10 mg/g, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który został dokładnie zbadany zarówno w modelach zwierzęcych, jak i w badaniach klinicznych z udziałem ludzi. Jego właściwości farmakokinetyczne są istotne z punktu widzenia skuteczności i bezpieczeństwa terapii miejscowej w atopowym zapaleniu skóry.¹

Badania na modelach zwierzęcych

W badaniach na miniaturowych świnkach wykazano, że biodostępność pimekrolimusa po aplikacji miejscowej jest bardzo niska. Po nałożeniu pojedynczej dawki na skórę pod opatrunek częściowo okluzyjny na 22 godziny, biodostępność wynosiła zaledwie 0,03%. Co istotne, ilość substancji czynnej w miejscu aplikacji pozostawała na niemal niezmienionym poziomie przez okres 10 dni, przy czym występowała ona głównie w postaci niezmienionego pimekrolimusa. Wskazuje to na długotrwałe utrzymywanie się substancji w skórze, co jest korzystne dla działania terapeutycznego.²

Wchłanianie systemowe u dorosłych

Narażenie ogólnoustrojowe na pimekrolimus jest minimalne, co potwierdzono w badaniach klinicznych. W grupie 12 dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, stosujących krem Elidel dwa razy na dobę przez 3 tygodnie na obszarze obejmującym od 15% do 59% powierzchni ciała (BSA), w 77,5% przypadków stężenie pimekrolimusa we krwi było mniejsze niż 0,5 ng/ml. W 99,8% wszystkich pobranych próbek stężenie substancji było niższe niż 1 ng/ml. Najwyższe odnotowane stężenie, występujące u pojedynczego pacjenta, wynosiło 1,4 ng/ml.³

W dłuższej obserwacji, obejmującej 40 dorosłych pacjentów leczonych kremem Elidel przez okres do 1 roku, u których choroba początkowo obejmowała 14-62% powierzchni ciała, aż w 98% przypadków stężenie pimekrolimusa we krwi pozostawało poniżej 0,5 ng/ml. Maksymalne wykryte stężenie wynosiło 0,8 ng/ml i wystąpiło w szóstym tygodniu leczenia tylko u 2 pacjentów. Co ważne, u żadnego pacjenta nie zaobserwowano zwiększenia stężenia pimekrolimusa we krwi w trakcie 12-miesięcznej terapii, co świadczy o braku kumulacji substancji czynnej w organizmie przy długotrwałym stosowaniu.⁴

U 8 dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, u których możliwe było ilościowe określenie parametrów farmakokinetycznych, wartości AUC (0-12h) mieściły się w zakresie od 2,5 do 11,4 ng × h/ml, co potwierdza niską ekspozycję ogólnoustrojową.⁵

Wchłanianie systemowe u dzieci

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono również u 58 dzieci w wieku od 3 miesięcy do 14 lat z atopowym zapaleniem skóry obejmującym 10-92% powierzchni ciała. Pacjenci pediatryczni otrzymywali krem Elidel dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a pięcioro z nich kontynuowało leczenie przez okres do 1 roku, stosując produkt w razie potrzeby.⁶

Podobnie jak u dorosłych, stężenia pimekrolimusa we krwi były niskie, niezależnie od wielkości leczonej powierzchni skóry czy czasu trwania terapii. Około 60% oznaczonych stężeń było mniejszych niż 0,5 ng/ml, a 97% wszystkich próbek wykazywało stężenia niższe niż 2 ng/ml. Najwyższe stężenie, wynoszące 2 ng/ml, odnotowano u dwóch pacjentów w przedziale wiekowym od 8 miesięcy do 14 lat.⁷

W grupie najmłodszych pacjentów (niemowlęta w wieku od 3 do 23 miesięcy) najwyższe stężenie pimekrolimusa we krwi, wykryte u jednego pacjenta, wynosiło 2,6 ng/ml. U pięciorga dzieci leczonych do 1 roku stężenia również pozostawały niskie, z maksymalnym stężeniem 1,94 ng/ml odnotowanym u jednego pacjenta. Co istotne, podobnie jak u dorosłych, u żadnego dziecka nie zaobserwowano zwiększenia stężenia pimekrolimusa we krwi podczas 12-miesięcznej terapii.⁸

U ośmiorga dzieci w wieku od 2 do 14 lat wartości AUC (0-12h) mieściły się w przedziale od 5,4 do 18,8 ng × h/ml. Co ciekawe, zakresy wartości AUC obserwowane u pacjentów z chorobą obejmującą <40% powierzchni ciała były porównywalne z zakresami u pacjentów, u których zmiany chorobowe obejmowały ≥40% powierzchni ciała. Wskazuje to, że poziom wchłaniania ogólnoustrojowego nie jest proporcjonalny do wielkości leczonej powierzchni skóry.⁹

Warto podkreślić, że w badaniach klinicznych maksymalna powierzchnia skóry zmieniona chorobowo wynosiła 92% w badaniach farmakologicznych, a w badaniach fazy III sięgała nawet 100%.¹⁰

Dystrybucja, metabolizm i eliminacja

Ze względu na selektywne działanie pimekrolimusa na skórę i bardzo niskie stężenia we krwi po aplikacji miejscowej, nie przeprowadzono szczegółowej oceny metabolizmu substancji po zastosowaniu miejscowym. Dane dotyczące dystrybucji, metabolizmu i eliminacji pochodzą głównie z badań z podaniem doustnym substancji znakowanej radioizotopem.¹¹

Po jednorazowym doustnym podaniu znakowanego radioizotopem pimekrolimusa osobom zdrowym, substancja występowała we krwi głównie w postaci niezmienionej. Zidentyfikowano również liczne, mniej istotne metabolity o umiarkowanej polarności, które najprawdopodobniej były produktami O-demetylacji i utleniania pimekrolimusa.¹²

Eliminacja pimekrolimusa następuje głównie drogą kałową. Po podaniu doustnym substancji znakowanej radioizotopem, 78,4% dawki wydalane było z kałem, a jedynie 2,5% z moczem. Całkowity średni odzysk radioaktywności wynosił 80,9%. W moczu nie wykryto substancji macierzystej, a mniej niż 1% dawki znakowanej radioizotopem było wydalane w kale w postaci niezmienionej.¹³

Co istotne, badania in vitro nie wykazały metabolizmu pimekrolimusa w skórze człowieka, co może częściowo wyjaśniać długotrwałe utrzymywanie się substancji czynnej w skórze w postaci niezmienionej.¹⁴

Podsumowanie profilu farmakokinetycznego

Pimekrolimus, substancja czynna kremu Elidel, charakteryzuje się bardzo niskim wchłanianiem ogólnoustrojowym zarówno u dorosłych, jak i dzieci, niezależnie od rozległości zmian skórnych. Stężenia we krwi po aplikacji miejscowej pozostają minimalne, zwykle poniżej 0,5 ng/ml u dorosłych i poniżej 2 ng/ml u dzieci. Substancja nie ulega kumulacji podczas długotrwałego stosowania i nie wykazuje metabolizmu w skórze człowieka. Profil farmakokinetyczny pimekrolimusa, obejmujący niskie wchłanianie systemowe przy jednoczesnym długotrwałym utrzymywaniu się w skórze, wskazuje na jego korzystne właściwości jako leku do stosowania miejscowego w terapii atopowego zapalenia skóry.¹⁵