Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pimekrolimus

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pimekrolimusa

Pimekrolimus, substancja czynna zawarta w kremie Elidel 10 mg/g, został poddany szeregowi badań przedklinicznych w celu określenia jego profilu bezpieczeństwa. Badania te obejmowały standardowe procedury oceniające toksyczność po podaniu wielokrotnym, wpływ na reprodukcję oraz potencjalne działanie rakotwórcze, które wykazały działanie toksyczne jedynie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne poziomy narażenia u ludzi.¹

Wpływ genotoksyczny i fotowrażliwość

W przeprowadzonych badaniach pimekrolimus nie wykazał działania genotoksycznego, co oznacza brak zdolności do indukowania uszkodzeń materiału genetycznego. Substancja nie posiada również właściwości antygenowych, które mogłyby prowadzić do nadmiernych reakcji układu immunologicznego. Istotny jest fakt, że pimekrolimus nie wykazuje właściwości fototoksycznych, fotoalergizujących ani fotokarcynogennych, co ma szczególne znaczenie przy leczeniu dermatologicznym, gdzie ekspozycja leczonej skóry na światło słoneczne jest częsta.²

Badania rozwojowe i karcynogenność

Przeprowadzono badania wpływu pimekrolimusa na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików oraz badania karcynogenności u myszy i szczurów po aplikacji miejscowej. Wyniki tych badań były negatywne, co potwierdza brak niekorzystnego wpływu miejscowo stosowanego pimekrolimusa na rozwój płodu oraz brak potencjału karcynogennego przy podaniu na skórę.³

Wpływ na układ rozrodczy po podaniu doustnym

W badaniach toksyczności po podaniu doustnym zaobserwowano wpływ na narządy rozrodcze oraz zmiany aktywności hormonów płciowych u samców i samic szczurów przy dawkach 10 lub 40 mg/kg masy ciała na dobę. Należy podkreślić, że dawki te były od 20 do 60 razy większe niż dawki powodujące maksymalne narażenie człowieka przy aplikacji na skórę. Te obserwacje miały odzwierciedlenie w wynikach badań dotyczących wpływu na płodność.⁴

Ustalono, że największa dawka, przy której nie obserwowano niepożądanego działania na płodność samic (wartość NOAEL) wynosiła 10 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi 20-krotność maksymalnego narażenia człowieka przy stosowaniu miejscowym.⁵

Badania embriotoksyczności

W badaniach embriotoksyczności po doustnym podaniu pimekrolimusa królikom zaobserwowano wyższy współczynnik resorpcji, co miało związek z toksycznym działaniem leku na ciężarne samice otrzymujące dawkę 20 mg/kg masy ciała na dobę. Warto zaznaczyć, że dawka ta była 7-krotnie większa niż dawka powodująca maksymalne narażenie człowieka przy stosowaniu miejscowym. Co istotne, nie miało to wpływu na średnią liczbę żywych płodów.⁶

Badania długoterminowe na małpach

W 39-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u małp zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania chłoniaków w zakresie wszystkich badanych dawek. Ważnym aspektem jest fakt, że u kilku zwierząt odnotowano objawy wyzdrowienia i/lub przynajmniej częściowej odwracalności działania po odstawieniu produktu leczniczego.⁷

Brak możliwości określenia wartości NOAEL (najwyższej dawki, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych) utrudnia ocenę marginesu bezpieczeństwa pomiędzy stężeniami nierakotwórczymi u małp a narażeniem u pacjentów. Ogólnoustrojowe narażenie przy wartości LOAEL (najniższej dawce wywołującej obserwowany efekt) wynoszącej 15 mg/kg masy ciała na dobę było 31 razy większe od maksymalnego narażenia obserwowanego u ludzi (dzieci). Związek tych danych z bezpieczeństwem stosowania pimekrolimusa u ludzi pozostaje nieznany.⁸

Znaczenie wyników badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące pimekrolimusa wskazują, że substancja ta wykazuje toksyczność głównie przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u człowieka. Brak działania genotoksycznego oraz fotokarcynogennego stanowi ważną informację w kontekście bezpieczeństwa stosowania kremu Elidel w leczeniu miejscowym. Obserwowane w badaniach na zwierzętach efekty systemowe występowały przy ekspozycji wielokrotnie wyższej niż osiągana klinicznie podczas stosowania miejscowego, co sugeruje odpowiedni margines bezpieczeństwa przy prawidłowym stosowaniu produktu leczniczego.⁹