Właściwości farmakodynamiczne
Pimekrolimus

Właściwości farmakodynamiczne pimekrolimusu

Pimekrolimus jest lipofilową pochodną makrolaktamu askomycyny działającą jako selektywny inhibitor syntezy i uwalniania cytokin prozapalnych. Substancja wykazuje silne działanie przeciwzapalne potwierdzone zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. ¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania pimekrolimusu polega na wysokim powinowactwie do białka makrofiliny-12, z którym tworzy kompleks hamujący zależną od wapnia fosfatazę kalcyneuryny. W konsekwencji dochodzi do zahamowania syntezy cytokin zapalnych w limfocytach T, co jest kluczowym elementem przeciwzapalnego działania pimekrolimusu. ²

Pod względem farmakologicznym pimekrolimus należy do grupy inhibitorów kalcyneuryny stosowanych miejscowo w leczeniu atopowego zapalenia skóry (kod ATC: D11AH02), działających bez udziału kortykosteroidów. ³

Różnice między pimekrolimusem a glikokortykosteroidami

Istotnym aspektem działania pimekrolimusu jest jego selektywność w porównaniu z glikokortykosteroidami. W badaniach przedklinicznych na zwierzętach wykazano, że pimekrolimus zastosowany miejscowo charakteryzuje się skutecznością porównywalną z silnymi glikokortykosteroidami w leczeniu alergicznego kontaktowego zapalenia skóry. Jednakże, w przeciwieństwie do glikokortykosteroidów, pimekrolimus nie powoduje atrofii skóry u świń oraz nie wpływa na komórki Langerhansa w skórze gryzoni. ⁴

Ponadto pimekrolimus nie zaburza pierwotnej odpowiedzi immunologicznej ani nie wpływa na węzły chłonne u gryzoni z alergicznym kontaktowym zapaleniem skóry. Penetracja przez skórę pimekrolimusu podanego miejscowo jest podobna do glikokortykosteroidów, jednak charakteryzuje się mniejszym stopniem wchłaniania do krążenia ogólnego. ⁵

Te właściwości sprawiają, że pimekrolimus różni się od glikokortykosteroidów przede wszystkim selektywnym działaniem na skórę, co zwiększa jego profil bezpieczeństwa w długotrwałym stosowaniu. ⁶

Skuteczność kliniczna pimekrolimusu w badaniach klinicznych

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa pimekrolimusu (Elidel) zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych II i III fazy, które objęły ponad 2000 pacjentów, w tym niemowlęta (≥3 miesiąca życia), dzieci, młodzież i osoby dorosłe. W badaniach tych ponad 1500 pacjentów leczono pimekrolimusem, a ponad 500 pacjentów otrzymywało leczenie kontrolne (podłoże produktu i/lub miejscowe glikokortykosteroidy). ⁷

Krótkotrwałe (doraźne) leczenie

Dzieci i młodzież

W dwóch 6-tygodniowych badaniach kontrolowanych podłożem produktu, obejmujących łącznie 403 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat, pimekrolimus stosowano dwa razy na dobę. ⁸

Niemowlęta

Podobne, 6-tygodniowe badanie przeprowadzono z udziałem 186 pacjentów w wieku od 3 do 23 miesięcy. ⁹

Wyniki powyższych badań wykazały istotną statystycznie przewagę pimekrolimusu nad podłożem w zakresie wszystkich ocenianych punktów końcowych. Poniżej przedstawiono kluczowe wyniki skuteczności:

* COB – Całościowa Ocena Badaczy
° WNE – Wskaźnik nasilenia egzemy (średnia %-owa zmiana w zakresie objawów klinicznych: rumień, naciek, starcie naskórka, liszajowacenie i powierzchni objętej zmianami)

¹⁰

Szczególnie istotna jest szybkość działania pimekrolimusu, co potwierdzono przez istotne zmniejszenie świądu już w pierwszym tygodniu leczenia – u 44% dzieci i młodzieży oraz u 70% niemowląt. ¹¹

Dorośli – skuteczność w krótkotrwałym leczeniu

W populacji dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry pimekrolimus wykazał mniejszą skuteczność niż 0,1% 17-walerianian betametazonu w krótkotrwałym, 3-tygodniowym leczeniu. ¹²

Leczenie długotrwałe

Długotrwała skuteczność pimekrolimusu została potwierdzona w dwóch badaniach z podwójnie ślepą próbą, które objęły 713 dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 17 lat) oraz 251 niemowląt (w wieku od 3 do 23 miesięcy) z atopowym zapaleniem skóry. W tych badaniach pimekrolimus stanowił podstawowe leczenie. ¹³

Protokół badania zakładał wczesne rozpoczęcie stosowania pimekrolimusu – po wystąpieniu pierwszych objawów swędzenia i zaczerwienienia, aby zapobiec nasileniu objawów atopowego zapalenia skóry. Jedynie w przypadku wystąpienia ciężkich objawów, których nie udało się opanować pimekrolimusem, wdrażano leczenie miejscowe glikokortykosteroidami o umiarkowanej sile działania. Po rozpoczęciu leczenia glikokortykosteroidami zaprzestawano stosowania pimekrolimusu. ¹⁴

Wyniki obu badań wykazały istotne zmniejszenie częstości występowania nawrotów choroby (p<0,001) w wyniku leczenia pimekrolimusem. We wszystkich dodatkowych ocenach (wskaźnik nasilenia egzemy, COB, ocena pacjenta) pimekrolimus okazał się bardziej skuteczny od placebo. Kontrola świądu była osiągana w ciągu tygodnia stosowania pimekrolimusu. ¹⁵

Długotrwałe stosowanie pimekrolimusu pozwalało na skuteczne zapobieganie nawrotom choroby u większości pacjentów:

• W okresie 6 miesięcy: u 61% dzieci i 70% niemowląt leczonych pimekrolimusem (w porównaniu do odpowiednio 34% i 33% w grupach kontrolnych)
• W okresie 12 miesięcy: u 51% dzieci i 57% niemowląt leczonych pimekrolimusem (w porównaniu do odpowiednio 28% i 28% w grupach kontrolnych)

¹⁶

Istotnym aspektem długotrwałego leczenia pimekrolimusem jest jego działanie oszczędzające stosowanie glikokortykosteroidów. Podczas 12 miesięcy leczenia znacznie więcej pacjentów w grupie pimekrolimusu nie wymagało stosowania glikokortykosteroidów: 57% dzieci i 64% niemowląt (w porównaniu do odpowiednio 32% i 35% w grupach kontrolnych). ¹⁷

Dorośli – skuteczność w długotrwałym leczeniu

W 6-miesięcznym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym podłożem produktu, z udziałem 192 dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, wykazano oszczędzający wpływ pimekrolimusu na stosowanie glikokortykosteroidów. W grupie pimekrolimusu miejscowe glikokortykosteroidy stosowano przez 14,2 ± 24,2% dni 24-tygodniowego okresu leczenia, w porównaniu do 37,2 ± 34,6% dni w grupie kontrolnej (p<0,001). ¹⁸

Ponadto, u 50% pacjentów leczonych pimekrolimusem nie występowały objawy nawrotu choroby, w porównaniu do 24% pacjentów z grupy kontrolnej. ¹⁹

W innym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, trwającym rok, porównywano pimekrolimus z miejscowo stosowanymi glikokortykosteroidami (acetonid triamcynolonu 0,1% na tułów i kończyny oraz octan hydrokortyzonu 1% na twarz, szyję i powierzchnie objęte wyprzeniem) u dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. W tym badaniu wykazano, że pimekrolimus był mniej skuteczny niż skojarzone leczenie miejscowymi glikokortykosteroidami w długoterminowej terapii (52 tygodnie). ²⁰

Badania specjalne i długoterminowe

Badanie PETITE

PETITE to 5-letnie, otwarte, randomizowane badanie z aktywną grupą kontrolną, które objęło 2418 niemowląt z łagodnym do umiarkowanego atopowym zapaleniem skóry w wieku od 3. do poniżej 12. miesięcy. Głównym celem badania była ocena bezpieczeństwa, a celem drugorzędowym udokumentowanie długoterminowej skuteczności pimekrolimusu. ²¹

Pacjentów przydzielono losowo do grupy leczonej pimekrolimusem (n=1205) z krótkotrwałymi okresami stosowania miejscowych kortykosteroidów (TCS) z powodu zaostrzeń choroby lub do grupy ze stosowanymi miejscowymi kortykosteroidami o małej/średniej sile działania (TCS; n=1213). ²²

Wyniki badania PETITE wykazały, że pimekrolimus był dobrze tolerowany przez pacjentów w wieku od 3. do 12. miesięcy z łagodnym do umiarkowanego atopowym zapaleniem skóry (AD). Profil i częstość zdarzeń niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach. Nie zaobserwowano żadnych zaburzeń ogólnoustrojowej oceny odporności, a pacjenci z AD leczeni zarówno pimekrolimusem, jak i TCS wykazywali normalną dojrzałość odpowiedzi immunologicznej i rozwinęli skuteczną immunizację przeciwko antygenom szczepionkowym. ²³

Zarówno pimekrolimus, jak i TCS wykazały szybki początek działania, przy czym ponad 50% pacjentów osiągnęło sukces leczenia (zdefiniowany jako wynik całościowej oceny badacza wynoszący 0 – skóra czysta lub 1 – skóra prawie czysta) już w 3. tygodniu. Po 5 latach ogólny sukces leczenia oraz poprawę skóry twarzy osiągnęło odpowiednio w każdej z grup ponad 85% i 95% pacjentów. ²⁴

Mediana ogólnej powierzchni ciała (TBSA) dotkniętego atopowym zapaleniem skóry na początku badania w obu leczonych grupach wynosiła około 16% i zmniejszyła się do mniej niż 5% w 3. tygodniu. Po 1,5 roku mediana TBSA z AD zmniejszyła się do 0% i utrzymywała się na tym poziomie do końca 5-letniego okresu badania. ²⁵

Rejestr PEER

Rejestr PEER to prospektywny, 10-letni rejestr obserwacyjny, który ocenia ryzyko wystąpienia nowotworów układowych u dzieci z atopowym zapaleniem skóry w wieku od 2. do 17. lat w momencie włączenia do badania, u których stosowano krem z pimekrolimusem. ²⁶

Spośród 8015 włączonych do rejestru osób (3740 mężczyzn, 4275 kobiet), dla 3675 osób dostępne są dane z okresu do 60 miesięcy (5 lat), a dla 2490 osób dane sięgają do 120 miesięcy (10 lat). Łącznie rejestr (stan na czerwiec 2020 r.) obejmuje dane dla 46 271,0 osobolat. Rada ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa nie zgłosiła żadnych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa oraz u żadnej z osób, których dane pochodzą z tego badania obserwacyjnego, nie stwierdzono sygnału bezpieczeństwa dotyczącego zwiększonego ryzyka raka po zastosowaniu kremu z pimekrolimusem. ²⁷

Badania epidemiologiczne dotyczące bezpieczeństwa

Ryzyko wystąpienia raka, w tym chłoniaka i raka skóry, związane ze stosowaniem miejscowych inhibitorów kalcyneuryny (TCI), oceniano w 8 badaniach epidemiologicznych prowadzonych na terenie Wielkiej Brytanii i USA. Badania te objęły ponad 6 milionów pacjentów z atopowym zapaleniem skóry i nie wykazały zwiększonego ryzyka raka, takiego jak chłoniak lub rak skóry, w związku z narażeniem na miejscowe stosowanie pimekrolimusu w żadnej z populacji pacjentów. ²⁸

Badania tolerancji i bezpieczeństwa

Specjalistyczne badania tolerancji produktu wykazały, że pimekrolimus nie powoduje uczulenia kontaktowego, efektu fototoksycznego lub fotouczulającego, jak również skumulowanych podrażnień. ²⁹

Szczególnie istotnym aspektem bezpieczeństwa pimekrolimusu jest brak wpływu na atrofię skóry, co potwierdzono w badaniu porównawczym u 16 zdrowych ochotników. W badaniu tym porównywano pimekrolimus z miejscowo stosowanymi steroidami o działaniu umiarkowanym do bardzo silnego (walerianian betametazonu 0,1%, acetonid triamcynolonu 0,1%) oraz z podłożem produktu. W przeciwieństwie do glikokortykosteroidów podawanych miejscowo, które istotnie zmniejszyły grubość skóry mierzoną za pomocą echografii, zarówno pimekrolimus, jak i jego podłoże nie powodowały zmniejszenia grubości skóry. ³⁰

Należy zauważyć, że nie badano częstości stosowania pimekrolimusu więcej niż dwa razy na dobę. ³¹