Właściwości farmakokinetyczne
Norgestymat

Właściwości farmakokinetyczne norgestymatu

Norgestymat to progestagen stosowany w skojarzeniu z etynyloestradiolem w doustnej terapii antykoncepcyjnej. Substancja wchodzi w skład produktu leczniczego Elin (250 mikrogramów norgestymatu + 35 mikrogramów etynyloestradiolu), który występuje w postaci niebieskich, okrągłych, niepowlekanych tabletek o ściętych brzegach i średnicy 6,4 mm. ¹

Wchłanianie

Norgestymat charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Interesującą właściwością tej substancji jest fakt, że po jednorazowym lub wielokrotnym (trzy cykle) podawaniu w skojarzeniu z etynyloestradiolem, stężenie samego norgestymatu w surowicy pozostaje poniżej granicy oznaczalności ilościowej (0,1 ng/ml). ²

O działaniu farmakologicznym norgestymatu decydują jego metabolity – norelgestromin i norgestrel, których stężenia są mierzalne w krwiobiegu. Metabolity te osiągają maksymalne stężenie w surowicy po około 1,5 godziny od przyjęcia leku. Ważnym aspektem farmakokinetyki norgestymatu jest proporcjonalność zwiększenia wartości Cmax oraz AUC dla metabolitu norelgestrominu do zastosowanej dawki w zakresie dawek norgestymatu od 0,180 do 0,250 mg. ³

W przypadku etynyloestradiolu, drugiego składnika aktywnego preparatu Elin, stężenie w osoczu jest mierzalne już po 0,5 godziny od podania dawki, osiągając stężenie maksymalne nieco szybciej niż metabolity norgestymatu – po około 1,2 godziny od podania. ⁴

Dystrybucja

Metabolity norgestymatu – norelgestromin i norgestrel – charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (>97%), jednak wykazują istotne różnice w powinowactwie do poszczególnych frakcji białkowych. Norelgestromin wiąże się głównie z albuminami, natomiast nie wykazuje powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG). Z kolei norgestrel wiąże się przede wszystkim z SHBG, a w znacznie mniejszym stopniu z albuminami. ^{97%) wiążą się z białkami osocza. Norelgestromin jest związany z albuminami, ale nie z SHBG, natomiast norgestrel jest związany głównie z SHBG, a w znacznie mniejszym stopniu z albuminami.”>5}

Etynyloestradiol, podobnie jak metabolity norgestymatu, również w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. ⁶

Z badań farmakokinetycznych wynika, że brak wiązania norelgestrominu z SHBG, w przeciwieństwie do innych progestagenów stosowanych w antykoncepcji doustnej, ma fundamentalne znaczenie dla zwiększenia jego aktywności biologicznej. Natomiast znaczne wiązanie norgestrelu z SHBG ogranicza jego aktywność biologiczną. ⁷

Metabolizm

Norgestymat podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia zarówno w jelicie, jak i wątrobie. Głównym metabolitem jest norelgestromin, którego maksymalne stężenia w osoczu występują w ciągu 2 godzin od podania dawki. Kolejnym aktywnym metabolitem jest norgestrel. Oba metabolity wykazują aktywność farmakologiczną jako progestageny. ⁸

Etynyloestradiol podlega przemianom metabolicznym głównie poprzez hydroksylację, co prowadzi do powstania różnych metabolitów hydroksylowanych. Powstałe metabolity ulegają następnie dalszym przemianom poprzez sprzęganie, tworząc glukuroniany lub siarczany. ⁹

Eliminacja

Metabolity norgestymatu (norelgestromin i norgestrel) oraz etynyloestradiolu podlegają dalszym przemianom metabolicznym, a powstałe produkty są wydalane zarówno przez nerki (z moczem), jak i z kałem. ¹⁰

Okresy półtrwania w fazie eliminacji w stanie równowagi dynamicznej znacząco różnią się dla poszczególnych substancji i wynoszą:

• 10-15 godzin dla etynyloestradiolu
• 24,9 godzin dla norelgestrominu
• 45 godzin dla norgestrelu

¹¹

Badania z użyciem norgestymatu znakowanego radioizotopem węgla 14C wykazały, że 47% podanej dawki promieniotwórczej zostało wydalone z moczem, a 37% z kałem, co wskazuje na przewagę nerkowej drogi eliminacji. ¹²

Farmakokinetyka stanu równowagi dynamicznej

Po podaniu kombinacji 0,250 mg norgestymatu z 0,035 mg etynyloestradiolu (dawka odpowiadająca zawartości preparatu Elin), średnia AUC0-24h w stanie równowagi dynamicznej, określona na podstawie stężeń substancji niezwiązanych z SHBG w surowicy, wynosiła:

• 18,1 godz. ng/ml dla norelgestrominu
• 3,64 godz. ng/ml dla norgestrelu

¹³

Warto dodać, że AUC dla norgestrelu powstającego z 0,250 mg norgestymatu w połączeniu z 0,035 mg etynyloestradiolu odpowiada ekspozycji, jaką uzyskuje się po podaniu lewonorgestrelu w dawce około 30 mikrogramów w skojarzeniu z etynyloestradiolem. ¹⁴