Właściwości farmakodynamiczne
Mizoprostol

Mizoprostol – właściwości farmakodynamiczne

Mizoprostol jest syntetycznym analogiem prostaglandyny E1 (PGE1), naturalnie występującego związku chemicznego o wielokierunkowym działaniu w organizmie. Właściwości farmakodynamiczne mizoprostolu obejmują szereg efektów biologicznych, które determinują jego zastosowanie kliniczne w różnych wskazaniach medycznych.¹

Mechanizm działania

Mizoprostol działa poprzez specyficzne mechanizmy zależne od dawki i drogi podania. Ze względu na różnorodne właściwości farmakodynamiczne, mizoprostol znajduje zastosowanie w ginekologii, położnictwie oraz gastroenterologii.²

Działanie na układ rozrodczy

Głównym efektem działania mizoprostolu na układ rozrodczy kobiety jest zdolność do wywoływania skurczów macicy. Wykazano, że prostaglandyny grupy F i E, w tym mizoprostol, zwiększają aktywność kolagenazy w fibroblastach szyjki macicy, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro na szyjce macicy królika. Ponadto, powodują one dojrzewanie szyjki macicy oraz indukują skurcze macicy w badaniach in vivo. Te właściwości farmakodynamiczne stanowią główny mechanizm działania istotny dla klinicznego zastosowania mizoprostolu w położnictwie, szczególnie w produktach takich jak Angusta, stosowanych do indukcji porodu.³

Działanie na układ pokarmowy

Mizoprostol wykazuje silne działanie gastroprotekcyjne poprzez różnorodne mechanizmy ochrony błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Jest syntetycznym analogiem prostaglandyny E1, który wzmacnia szereg czynników działających ochronnie na błonę śluzową przewodu pokarmowego.^{4 5}

Mechanizm ochronny mizoprostolu na błonę śluzową przewodu pokarmowego obejmuje hamowanie wydzielania kwasu solnego (podstawowego, stymulowanego i nocnego), zmniejszenie objętości i aktywności proteolitycznej soku żołądkowego, a także nasilenie wydzielania dwuwęglanów i śluzu.⁶ Te właściwości sprawiają, że przyspiesza gojenie się owrzodzeń trawiennych i ustępowanie ich objawów.⁷

Inne działania farmakodynamiczne

Analogi prostaglandyny E, w tym mizoprostol, wykazują również szereg innych działań w organizmie, takich jak:

• Rozkurcz mięśni oskrzeli i tchawicy
• Zwiększenie wydzielania śluzu
• Zmniejszenie wydzielania kwasu solnego i pepsyny w żołądku
• Zwiększenie przepływu krwi w nerkach
• Zwiększenie stężenia hormonu adrenokortykotropowego i prolaktyny we krwi krążącej

⁸

Warto zaznaczyć, że przy krótkotrwałym stosowaniu mizoprostolu, jak ma to miejsce w indukcji porodu, powyższe właściwości farmakodynamiczne nie mają istotnego znaczenia klinicznego.⁹

Skuteczność kliniczna mizoprostolu

Stosowanie w położnictwie – dawkowanie 25 μg

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania mizoprostolu w dawce 25 μg podawanego co 2 godziny opiera się na metaanalizie czterech badań klinicznych obejmujących 637 kobiet. W badaniach porównawczych stosowano oksytocynę (2 badania, 169 kobiet) oraz dinoproston (2 badania, w tym jedno z podwójnie ślepą próbą, łącznie 468 kobiet, z czego 365 w badaniu z podwójnie ślepą próbą).¹⁰

W trzech z tych badań (596 kobiet) głównym kryterium włączenia była ciąża donoszona, natomiast w jednym badaniu (41 kobiet) głównym kryterium włączenia była ciąża donoszona i przedwczesne pęknięcie błon płodowych (PROM).¹¹

Badanie kluczowe Dodd 2006

Badanie Dodd 2006, uznawane za kluczowe, było randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie (dinoproston w postaci żelu dopochwowego) obejmującym 365/376 pacjentek. Do badania zakwalifikowano kobiety w ciążach donoszonych (>36 tygodni + 6 dni), pojedynczych, z główkowym położeniem płodu, bez powikłań, z punktacją w skali Bishopa <7. ^{36 tygodni + 6 dni), pojedynczych, z główkowym położeniem płodu, bez powikłań, z punktacją w skali Bishopa 12}

Pierwotnymi punktami końcowymi były:

• Brak porodu drogami natury w ciągu 24 godzin
• Nadmierna stymulacja macicy ze zmianami tętna płodu (FHR)
• Poród przez cesarskie cięcie

¹³

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy pomiędzy mizoprostolem podawanym doustnie i dinoprostonem stosowanym dopochwowo w odniesieniu do porodu drogami natury, do którego nie doszło w ciągu 24 godzin (doustny mizoprostol 168/365 (46,0%) w porównaniu do dinoprostonu 155/376 (41,2%), ryzyko względne 1,12, 95% przedział ufności 0,95 do 1,32, p = 0,154).¹⁴

Zaobserwowano mniejsze (nieistotne statystycznie) ryzyko wystąpienia nadmiernej stymulacji macicy ze zmianami tętna płodu, cięciami cesarskimi i niską punktacją w skali Apgar w grupie pacjentek otrzymujących mizoprostol doustnie. Stwierdzono znamienne statystycznie zmniejszenie ryzyka nadmiernej stymulacji macicy bez zmian tętna u płodu w grupie kobiet leczonych doustnym mizoprostolem. Nie stwierdzono różnicy w przypadku drugorzędowych punktów końcowych, takich jak pH krwi pępowinowej i utrata krwi.¹⁵

Stosowanie w położnictwie – dawkowanie 50 μg

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania mizoprostolu w dawce 50 μg podawanego co 4 godziny opiera się na metaanalizie 23 badań klinicznych obejmujących 2515 kobiet.¹⁶

W badaniach porównawczych zastosowano:

• Placebo: 3 badania (2 z podwójnie ślepą próbą), 247 kobiet (97 w badaniach z podwójnie ślepą próbą)
• Oksytocynę: 2 badania, 91 kobiet
• Dinoproston: 3 badania, 155 kobiet
• Mizoprostol stosowany dopochwowo: 10 badań (3 z podwójnie ślepą próbą), 867 kobiet (215 w badaniach z podwójnie ślepą próbą)
• Inne leki porównawcze: 5 badań (1 z podwójnie ślepą próbą), 1155 kobiet (32 w badaniu z podwójnie ślepą próbą)

¹⁷

Badania kluczowe Bennett 1998 i Levy 2007

Badanie Bennett 1998 było randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie (mizoprostol stosowany dopochwowo) (N = 104/102), w którym porównywano mizoprostol podawany doustnie z mizoprostolem stosowanym dopochwowo w dawce 50 μg co 4 godziny u kobiet w ciąży donoszonej, u których nie doszło do pęknięcia błon płodowych.¹⁸

W badaniu stratyfikowano pacjentki według niskiego (<7) lub wysokiego (≥7) wyniku punktacji w skali Bishopa. Pierwotnym punktem końcowym był czas od indukcji do urodzenia drogami natury. Inne punkty końcowe obejmowały częstość występowania nadmiernej aktywności skurczowej macicy prowadzącej do zaburzeń tętna u płodu (FHR), zachorowalność u noworodków, poród przez cesarskie cięcie, działania niepożądane ze strony układu pokarmowego u matki oraz ogólne zadowolenie pacjentek.<sup data-drug="Angusta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu stratyfikowano pacjentki według niskiego (19

Czas od indukcji porodu do urodzenia drogami natury był istotnie statystycznie krótszy po zastosowaniu mizoprostolu dopochwowo, niż w przypadku mizoprostolu podawanego doustnie (14,1 godziny w porównaniu z 17,9 godzin, p = 0,004).²⁰

W przypadku innych wyników, takich jak ryzyko nadmiernej stymulacji macicy z zaburzeniami tętna u płodu i urodzenie cięciem cesarskim, w grupie pacjentek otrzymujących mizoprostol doustnie stwierdzono mniejsze (nieistotne statystycznie) ryzyko. Ryzyko nadmiernej stymulacji macicy bez zmian tętna u płodu było również nieistotne statystycznie mniejsze w grupie pacjentek otrzymujących mizoprostol doustnie.²¹

Badanie Levy 2007 było badaniem z podwójnie ślepą próbą (N = 64/66), w którym porównywano mizoprostol podawany w dawce 50 μg co 4 godziny z placebo u kobiet z przedwczesnym pęknięciem błon płodowych (PROM). Głównym punktem końcowym był poród drogami natury w ciągu 24 godzin od PROM.²²

Czas do urodzenia drogami natury był istotnie statystycznie krótszy po zastosowaniu mizoprostolu doustnie w porównaniu z placebo, z niewielkim (nieistotnym statystycznie) zwiększeniem częstości występowania nadmiernej stymulacji macicy. W przypadku innych wyników w zakresie bezpieczeństwa, takich jak ryzyko cesarskiego cięcia, wydaje się, że w grupie pacjentek otrzymujących mizoprostol doustnie jest ono mniejsze (nieistotne statystycznie). U żadnego noworodka wynik punktacji w skali Apgar nie był mniejszy, niż 7 punktów w 5 minucie.²³

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna mizoprostolu zależy od wskazania, w którym jest stosowany:

• W położnictwie: grupa farmakoterapeutyczna – inne leki ginekologiczne, leki nasilające skurcz macicy, prostaglandyny; kod ATC: G02AD06 (produkt Angusta)²⁴
• W gastroenterologii: grupa farmakoterapeutyczna – prostaglandyny; kod ATC: A02BB01 (produkt Cytotec)²⁵
• W reumatologii (jako składnik produktów złożonych): grupa farmakoterapeutyczna – niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, pochodne kwasu octowego w połączeniu z innymi lekami, diklofenak w połączeniach; kod ATC: M01AB55 (produkty Arthrotec i Arthrotec Forte)^{26 27}

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych mizoprostolu

Mizoprostol jest wszechstronną substancją o złożonym mechanizmie działania, którego efekty farmakodynamiczne zależą od dawki, drogi podania oraz wskazania klinicznego. Jego działanie opiera się na właściwościach syntetycznego analogu prostaglandyny E1, który wpływa zarówno na układ rozrodczy kobiety, jak i na przewód pokarmowy.

W położnictwie właściwości mizoprostolu obejmują stymulację skurczów macicy i dojrzewanie szyjki macicy, co znajduje zastosowanie w indukcji porodu. W gastroenterologii mizoprostol wykazuje działanie ochronne na błonę śluzową przewodu pokarmowego poprzez hamowanie wydzielania kwasu solnego, zwiększenie wydzielania śluzu i dwuwęglanów oraz przyspieszenie gojenia owrzodzeń trawiennych.

Liczne badania kliniczne potwierdzają skuteczność mizoprostolu w różnych schematach dawkowania, zarówno w porównaniu z placebo, jak i z innymi substancjami aktywnymi stosowanymi w tych samych wskazaniach. Profil bezpieczeństwa dla matki i płodu w położnictwie jest akceptowalny, szczególnie przy stosowaniu odpowiednio dostosowanych dawek.