Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Miłorząb japoński

Wprowadzenie do bezpieczeństwa przedklinicznego

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania miłorzębu japońskiego (Ginkgo biloba L.) są istotnym elementem oceny profilu bezpieczeństwa tej substancji przed dopuszczeniem jej do stosowania u ludzi. Dane te obejmują badania toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego substancji. Wyniki tych badań dostarczają cennych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem preparatów zawierających wyciąg z miłorzębu japońskiego.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej

Toksyczność przewlekła miłorzębu japońskiego została dokładnie zbadana w badaniach na zwierzętach, głównie na szczurach i psach. Badania prowadzono przez okres 6 miesięcy z zastosowaniem różnych dawek. Dla szczurów i psów stosowano dawki wynoszące 20 mg/kg masy ciała i 100 mg/kg masy ciała, co odpowiadało współczynnikowi bezpieczeństwa do 3,3 u szczurów i 11,6 u psów. Dodatkowo badano dawki stopniowo zwiększane: 300, 400 i 500 mg/kg masy ciała dla szczurów oraz 300 i 400 mg/kg masy ciała dla psów, co przekładało się na współczynnik bezpieczeństwa do 16,8 u szczurów i 46,3 u psów. Wyniki tych badań wykazały jedynie niewielką toksyczność u psów w grupie otrzymującej najwyższą dawkę, natomiast nie zaobserwowano istotnych efektów toksycznych przy niższych dawkach.^{2 3}

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej przeprowadzono dla nalewek z miłorzębu japońskiego w stężeniach (1:5) oraz (1:3). Wyznaczona wartość LD₅₀ po podaniu jednorazowym szczurom wynosiła powyżej 15 ml/kg masy ciała, co wskazuje na niską toksyczność ostrą preparatów. W badaniach z podawaniem nalewki z liści miłorzębu (1:5) i (1:3) szczurom w dawce 1 ml/100 g masy ciała przez 3 tygodnie nie odnotowano śmierci żadnego ze zwierząt doświadczalnych. Nie zaobserwowano również toksycznego wpływu na przewód pokarmowy. Zarówno wygląd zwierząt, jak i ich reakcje na bodźce pozostawały w normie przez cały okres badania.⁴

Parametry biochemiczne i hematologiczne

W badaniach hematologicznych i biochemicznych nie stwierdzono zmian świadczących o procesach chorobowych. Morfologia krwi zwierząt w ciągu 3 tygodni podawania nalewki z miłorzębu nie uległa zasadniczym zmianom. Nie zaobserwowano również wpływu na aktywność enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AIAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) w surowicy krwi zwierząt, co sugeruje brak hepatotoksyczności preparatów z miłorzębu japońskiego w badanych dawkach.⁵

Wpływ na rozrodczość

Dostępne dane dotyczące wpływu wyciągu z miłorzębu japońskiego na toksyczność reprodukcyjną są ograniczone i niejednoznaczne. Wyniki opublikowanych badań są niespójne i prezentują różne wnioski, co utrudnia jednoznaczną ocenę bezpieczeństwa stosowania miłorzębu w aspekcie wpływu na rozrodczość.^{6 7}

Badania działania teratogennego

Starsze badania przeprowadzone na szczurach i królikach oraz nowsze badania na myszach nie wykazały działania teratogennego, embriotoksycznego ani innego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy stosowaniu wyciągu z miłorzębu japońskiego.^{8 9} W badaniach na zwierzętach dotyczących reprodukcji nie wykazano działania teratogennego wyciągu z miłorzębu japońskiego.¹⁰

Wpływ na parametry reprodukcji

Jednocześnie inne badania na myszach wskazywały na wpływ wyciągu z miłorzębu japońskiego na parametry reprodukcji, takie jak płodność i wydajność reprodukcyjna, a także na występowanie krwawień z pochwy.^{11 12}

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że podawanie wyciągu z miłorzębu japońskiego samicom w okresie ciąży w dawkach 7-14 mg/kg/dobę powodowało statystycznie istotne obniżenie masy płodów oraz wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu płodów.¹³

Efekty obserwowane w badaniach na zarodkach

Badania z wykorzystaniem nieokreślonych lub nieznacznie innych wyciągów z miłorzębu japońskiego wskazywały na wpływ na rozwój płodu (z toksycznością u matki lub bez) oraz na występowanie następujących efektów w modelach zwierzęcych:¹⁴

• Krwawienia podskórne
• Zmniejszenie pigmentacji skóry
• Zahamowanie wzrostu
• Bezocze (brak lub nieprawidłowe wykształcenie gałki ocznej) u zarodków kury

^{15 16}

Należy zauważyć, że obecnie nie istnieją odpowiednie, kompletne badania dotyczące toksycznego wpływu miłorzębu japońskiego na rozrodczość, co stanowi lukę w danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tej substancji.^{17 18}

Wpływ na hemostazę w okresie okołoporodowym

Badania na zwierzętach wykazały, że wyciąg z miłorzębu japońskiego wykazuje działanie przeciwpłytkowe i może wydłużać czas krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania wyciągu z miłorzębu japońskiego szczególnie w okresie okołoporodowym.¹⁹

Genotoksyczność i mutagenność

Testy mutagenności

Dane dotyczące mutagenności wyciągu z miłorzębu japońskiego są niejednoznaczne i różnią się w zależności od zastosowanego testu oraz badanego preparatu. W teście Amesa oraz w trzech innych testach nie stwierdzono działania mutagennego wyciągu z liści Ginkgo biloba L.^{20 21}

Jednak wyciąg zbliżony do stosowanego w produktach leczniczych był badany w szeregu testów na genotoksyczność, a wyniki tych badań nie są jednoznaczne. Wynik testu mutacji z wykorzystaniem bakterii był pozytywny, co wskazuje na potencjalne działanie mutagenne. Natomiast wynik testu mikrojądrowego z wykorzystaniem erytrocytów krwi obwodowej myszy był negatywny u samców i niejednoznaczny u samic.^{22 23}

Co istotne, badania wykazały brak mierzalnego wpływu genotoksycznego przy podawaniu wyciągu myszom w dawce do 2000 mg/kg masy ciała.^{24 25}

Potencjalne działanie rakotwórcze

Dane dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego miłorzębu japońskiego pochodzą głównie z badań na gryzoniach. W badaniach tych zaobserwowano dwa główne typy zmian nowotworowych:^{26 27}

1. Guzy tarczycy obserwowane w badaniach na szczurach
2. Rak wątrobowokomórkowy obserwowany w badaniach na myszach

Te typy nowotworów są uważane za specyficzną dla gryzoni, niezwiązaną z genotoksycznością odpowiedź na długotrwałe stosowanie wysokich dawek induktorów enzymów wątrobowych. Tego typu guzy nie są uznawane za istotne dla bezpieczeństwa stosowania u ludzi.^{28 29}

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego

Całościowa analiza danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania miłorzębu japońskiego, w tym badań farmakologicznych, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie wskazuje na występowanie szczególnego zagrożenia dla człowieka.^{30 31}

Warto jednak podkreślić, że dla niektórych produktów zawierających miłorzęb japoński, jak na przykład Tinctura Ginkgo Bilobae Herbapol W Krakowie SA, brak jest szczegółowych danych przedklinicznych o bezpieczeństwie stosowania.³²

Istnieją również istotne luki w danych dotyczących wpływu miłorzębu japońskiego na reprodukcję, co wymaga ostrożności przy stosowaniu preparatów zawierających tę substancję u kobiet w ciąży oraz w okresie okołoporodowym ze względu na potencjalne działanie przeciwpłytkowe i możliwość wydłużenia czasu krwawienia.³³