Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomid

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Przeprowadzono szczegółowe badania rozwoju zarodkowo-płodowego u małp, którym podawano lenalidomid w różnych dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań wykazały wyraźny teratogenny wpływ lenalidomidu. Substancja powodowała liczne zewnętrzne wady wrodzone u potomstwa samic, którym podawano lek w trakcie ciąży. Do najważniejszych zaobserwowanych wad należały atrezja odbytu oraz liczne wady wrodzone kończyn górnych i dolnych. Wady te obejmowały kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, o braku rotacji z lub bez części kończyny, a także występowanie oligo- i/lub polidaktylii.¹

Badania wykazały również, że u pojedynczych płodów małp obserwowano różnorodny wpływ na narządy wewnętrzne. Stwierdzono przebarwienia oraz czerwone ogniska na różnych narządach, obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej, mały pęcherzyk żółciowy oraz wady rozwojowe przepony.²

Efekty teratogenne obserwowano również w badaniach prowadzonych na królikach. Podanie doustne lenalidomidu w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę skutkowało różnymi wadami rozwojowymi. Brak płata środkowego płuc obserwowano przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki. Przy dawce 20 mg/kg/dobę stwierdzano przemieszczenie nerek. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano także zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów. Co istotne, chociaż działania te występowały przy dawkach toksycznych dla matek, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu teratogennemu lenalidomidu.³

Badania toksyczności ostrej

Lenalidomid może powodować wystąpienie ostrej toksyczności. W przeprowadzonych badaniach określono minimalne dawki letalne po podaniu doustnym, które wynosiły powyżej 2000 mg/kg/dobę u gryzoni. Tak wysoka wartość wskazuje na stosunkowo niski potencjał ostrej toksyczności przy jednorazowym podaniu leku. ^{2 000 mg/kg na dobę u gryzoni.”>4}

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Badania na szczurach

Wielokrotne podawanie doustne dawek 75, 150 i 300 mg/kg/dobę u szczurów przez okres do 26 tygodni wykazało istotne działania toksyczne. Przede wszystkim obserwowano odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich 3 badanych dawkach. Efekt ten był wyraźniej zaznaczony u samic niż u samców. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) określono jako niższy niż 75 mg/kg/dobę. Wartość ta stanowi około 25-krotność dobowej ekspozycji u ludzi ocenianej na podstawie wartości AUC, co wskazuje na znaczący margines bezpieczeństwa przy stosowaniu leku u ludzi w dawkach terapeutycznych.⁵

Badania na małpach

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu przeprowadzono również na małpach. W pierwszym etapie badań podawano doustnie lenalidomid w dawkach 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni. Przy tych dawkach obserwowano śmiertelność i objawy znacznej toksyczności, obejmujące:

• znaczną utratę masy ciała
• zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
• krwotok wielonarządowy
• zapalenie przewodu pokarmowego
• atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego⁶

W drugim etapie badań stosowano niższe dawki – 1 i 2 mg/kg/dobę – podawane przez okres do 1 roku. Ta długotrwała ekspozycja spowodowała odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Przy dawce 1 mg/kg/dobę zaobserwowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych. Ta dawka odpowiada w przybliżeniu dawce stosowanej u ludzi, co ustalono na podstawie porównania wartości AUC.⁷

Badania mutagenności i karcynogenności

Przeprowadzono szereg badań mutagenności in vitro i in vivo, które nie wykazały potencjału genotoksycznego lenalidomidu:

Badania in vitro

• test mutacji bakteryjnych
• badania na limfocytach ludzkich
• testy na komórkach chłoniaka myszy
• badania transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego⁸

Badania in vivo

• test mikrojądrowy na komórkach szczura⁹

Wszystkie te badania zgodnie wykazały brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym. Nie przeprowadzono jednak badań karcynogenności lenalidomidu, które mogłyby dostarczyć informacji o potencjalnym działaniu rakotwórczym przy długotrwałej ekspozycji.¹⁰

Podsumowanie bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne na temat bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu wskazują na kilka kluczowych obszarów toksyczności:

Działanie teratogenne – Lenalidomid wykazuje silne działanie teratogenne u małp i królików, powodując wady wrodzone zarówno zewnętrzne (głównie dotyczące kończyn), jak i wewnętrzne (płuca, nerki i inne narządy). Ta obserwacja ma kluczowe znaczenie dla stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym i uzasadnia ścisłe przestrzeganie programu zapobiegania ciąży podczas terapii lenalidomidem.¹¹

Toksyczność dla układu krwiotwórczego – W badaniach na małpach zaobserwowano zmiany w komórkowości szpiku kostnego, zmniejszenie liczby krwinek oraz atrofię elementów układu immunologicznego. Te obserwacje wyjaśniają częste działania niepożądane hematologiczne występujące u pacjentów leczonych lenalidomidem.¹²

Toksyczność nerkowa – U szczurów obserwowano zmiany w mineralizacji miedniczek nerkowych, co może wskazywać na potencjalne ryzyko nefrotoksyczności przy długotrwałym stosowaniu. Efekt ten był odwracalny, ale wymaga monitorowania czynności nerek podczas terapii lenalidomidem.¹³

Brak mutagenności – Liczne badania wykazały brak potencjału mutagennego lenalidomidu, co jest informacją uspokajającą w kontekście bezpieczeństwa długotrwałego stosowania. Brak jednak danych z badań karcynogenności, co pozostawia pewien obszar niepewności odnośnie długoterminowego bezpieczeństwa.¹⁴

Należy zauważyć, że NOAEL (poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) przy długotrwałym podawaniu wynosił poniżej 75 mg/kg/dobę u szczurów, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dawka stosowana u ludzi. Natomiast u małp dawka 1 mg/kg/dobę, która powodowała łagodne zmniejszenie liczby białych krwinek, odpowiadała w przybliżeniu ekspozycji na lek u ludzi. Te obserwacje wskazują na pewien margines bezpieczeństwa przy stosowaniu lenalidomidu w dawkach terapeutycznych, jednak konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów, zwłaszcza pod kątem parametrów hematologicznych.¹⁵