Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomid

Charakterystyka farmakokinetyczna lenalidomidu

Lenalidomid jest substancją o złożonych właściwościach farmakokinetycznych, które determinują jego zachowanie w organizmie i skuteczność terapeutyczną. Opierając się na danych z charakterystyk produktów leczniczych, przedstawiam szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tej substancji.¹

Właściwości stereochemiczne i rozpuszczalność

Lenalidomid zawiera asymetryczny atom węgla, co skutkuje występowaniem dwóch aktywnych optycznie enancjomerów: S(-) i R(+). Substancja produkowana jest jako mieszanina racemiczna, z przewagą formy S(-), która stanowi około 56% względnego stężenia w osoczu, podczas gdy forma R(+) stanowi około 44%.²

Pod względem rozpuszczalności, lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, jednak najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N buforze HCl (kwasu solnego).³

Parametry wchłaniania

Lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. U zdrowych ochotników, którym podawano lek na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu.⁴

Obserwuje się liniową zależność farmakokinetyczną – zarówno maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), jak i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Ważną cechą jest brak znaczącej kumulacji leku przy wielokrotnym dawkowaniu.⁵

Wpływ pokarmu na wchłanianie lenalidomidu został dobrze scharakteryzowany. Równoczesne spożywanie posiłków bogatych w tłuszcz i wysokokalorycznych obniża wchłanianie leku, powodując:

• Około 20% obniżenie pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC)⁶
• Około 50% obniżenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax)⁷

Jednak badania kliniczne, na podstawie których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, prowadzono bez uwzględniania przyjmowania pokarmu. Dlatego lenalidomid może być podawany niezależnie od posiłków.⁸

Wyniki analiz farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów z różnymi nowotworami hematologicznymi: szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁹

Dystrybucja w organizmie

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro z użyciem znakowanego izotopowo (¹⁴C) lenalidomidu wykazały, że wiązanie z białkami osocza wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.¹⁰

Ważne z punktu widzenia klinicznego i bezpieczeństwa stosowania jest obecność lenalidomidu w nasieniu ludzkim po podaniu dawki 25 mg/dobę. Stężenie substancji w nasieniu wynosi mniej niż 0,01% podanej dawki. Lenalidomid przestaje być wykrywalny w nasieniu po 3 dniach od zakończenia podawania.<sup data-drug="Kleder" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Lenalidomid obecny jest w nasieniu ludzkim (11

Metabolizm

Lenalidomid charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem. Badania in vitro metabolizmu u ludzi wykazały, że substancja nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450, co znacząco zmniejsza ryzyko interakcji z lekami, które mogą hamować lub indukować te enzymy.¹²

Lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na enzymy: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, co oznacza, że wystąpienie klinicznie istotnych interakcji z substratami tych enzymów jest mało prawdopodobne.¹³

Badania dotyczące transporterów błonowych wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla wielu ważnych białek transportowych, takich jak:

• Białko oporności raka piersi (BCRP)
• Białka oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)
• Transportery anionów organicznych (OAT1, OAT3)
• Polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1)
• Transportery kationów organicznych (OCT1, OCT2)
• Białko ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1)
• Transportery kationów organicznych nowszej generacji (OCTN1, OCTN2)¹⁴

Podobnie, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na istotne transportery, w tym pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.¹⁵

Eliminacja

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Wydalanie nerkowe stanowi około 90% całkowitego klirensu, natomiast wydalanie z kałem odpowiada za około 4% eliminacji substancji.¹⁶

Metabolizm lenalidomidu odgrywa niewielką rolę w eliminacji, gdyż 82% dawki wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Zidentyfikowano dwa główne metabolity:

• Hydroksylenalidomid – stanowi 4,59% wydalonej dawki
• N-acetylolenalidomid – stanowi 1,83% wydalonej dawki¹⁷

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że oprócz filtracji kłębuszkowej zachodzi również aktywne wydalanie substancji przez nerki.¹⁸

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godziny u zdrowych ochotników (dawki 5-25 mg/dobę) i od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.¹⁹

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku. Analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że wiek pacjenta nie wpływa istotnie na klirens lenalidomidu, a co za tym idzie – na ekspozycję na lek w osoczu.²⁰

Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, co może wpływać na farmakokinetykę lenalidomidu. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności przy ustalaniu dawki oraz monitorowanie czynności nerek.²¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę lenalidomidu. W miarę pogarszania się czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) obserwuje się proporcjonalne obniżenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do wzrostu wartości AUC.<sup data-drug="Kleder" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (22

W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC zwiększa się:

• Około 2,5-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• Około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• Około 5-krotnie u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek²³

Okres półtrwania lenalidomidu również ulega wydłużeniu – z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z klirensem kreatyniny < 50 ml/min. ^{50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z obniżoną rezerwą czynnościową nerek 24}

Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cmax pozostaje podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁵

Podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji hemodializy usuwane jest około 30% lenalidomidu.²⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x GGN lub AST > GGN) nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. ^{1 do ≤ 1,5 x GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycja osoczowa na lek).”>27}

Brak jest jednak danych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁸

Wpływ innych czynników wewnętrznych

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• Masa ciała (badane zakres 33-135 kg)
• Płeć
• Rasa
• Rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne, chłoniak z komórek płaszcza)²⁹

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

Lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, liniową farmakokinetyką i niewielką kumulacją po wielokrotnym podaniu. Substancja w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza i nie jest w znaczącym stopniu metabolizowana przez enzymy cytochromu P450, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych. Eliminacja odbywa się głównie przez nerki, z niewielkim udziałem metabolizmu, a zaburzenia czynności nerek istotnie wpływają na farmakokinetykę leku, przede wszystkim zwiększając ekspozycję i wydłużając okres półtrwania. Wymaga to dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.³⁰