Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
L-lizyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania L-lizyny

L-lizyna jest jednym z podstawowych aminokwasów egzogennych, wykorzystywanym w wielu preparatach do żywienia pozajelitowego oraz w innych produktach leczniczych. Stanowi ważny składnik metaboliczny organizmu ssaków, w tym człowieka. W wielu produktach leczniczych występuje najczęściej w formie octanu L-lizyny. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji na podstawie badań z wykorzystaniem produktów zawierających L-lizynę.¹

Ogólne dane dotyczące bezpieczeństwa biologicznego L-lizyny

Aminokwasy, w tym L-lizyna, stanowią podstawowe i powszechne składniki metabolizowane przez organizmy ssaków. Z tego względu, konwencjonalne badania dotyczące bezpieczeństwa nie są uznawane za konieczne dla oceny bezpieczeństwa samej L-lizyny jako składnika aktywnego. Ten pogląd znajduje potwierdzenie w charakterystykach produktów leczniczych zawierających L-lizynę, takich jak Aminomel 10E i Aminomel 12,5E.²³

Dane przedkliniczne dla mieszanin zawierających L-lizynę

Ocena bezpieczeństwa L-lizyny w kontekście mieszanin aminokwasowych wykazuje pewne ograniczenia metodologiczne. Dla wielu preparatów, takich jak AMINOSTERIL N-HEPA 8%, dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa są dostępne głównie dla pojedynczych aminokwasów, natomiast brakuje kompletnych danych dotyczących mieszanin aminokwasów w roztworach. Wynika to z faktu, że aminokwasy stanowią naturalny składnik metaboliczny organizmu.⁴

Mimo braku kompletnych badań dla poszczególnych mieszanin, dla niektórych preparatów przeprowadzono badania porównawcze z podobnymi roztworami aminokwasów, które nie wykazały działania toksycznego. Dotyczy to między innymi produktu AMINOSTERIL N-HEPA 8%, dla którego nie przeprowadzono oddzielnych badań nieklinicznych, jednak badania porównywalnych roztworów aminokwasów potwierdziły brak toksyczności.⁵

Tolerancja produktów zawierających L-lizynę

Przedkliniczne badania dotyczące bezpieczeństwa produktów zawierających L-lizynę, takich jak Vamin 18 Electrolyte-Free oraz Vaminolact, wykazały dobrą tolerancję tych produktów leczniczych. Preparaty te zawierają L-lizynę w stężeniach odpowiednio 9,0 g/l (Vamin 18 Electrolyte-Free) oraz 5,6 g/l (Vaminolact).⁶⁷

Szczegółowe badania toksykologiczne

Szersze badania toksykologiczne przeprowadzono dla produktu Ketosteril, który zawiera L-lizynę w formie octanu L-lizyny (105 mg/tabletka, co odpowiada 75 mg L-lizyny). Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa oraz genotoksyczności nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dodatkowo stwierdzono, że produkt Ketosteril zawierający L-lizynę nie wykazuje działania teratogennego.⁸

Specyficzne dane dla produktów złożonych zawierających pochodne aminokwasów

Szczególnym przykładem produktu zawierającego L-lizynę jako jeden ze składników jest Copaxone, zawierający octan glatirameru – syntetyczny polipeptyd składający się m.in. z L-lizyny. W przypadku tego produktu przeprowadzono szersze badania przedkliniczne, które dostarczyły dodatkowych informacji o bezpieczeństwie. Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, działania rakotwórczego, toksycznego wpływu na rozrodczość nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁹

W przypadku produktu Copaxone zaobserwowano jednak pewne efekty w badaniach przedklinicznych:

• U małej liczby szczurów i małp, którym podawano produkt przez okres co najmniej 6 miesięcy, stwierdzono występowanie złogów kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych. Jednakże w badaniu na szczurach, którym podawano octan glatirameru przez okres 2 lat, nie stwierdzono cech złogów kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych.
• Opisywano reakcje anafilaktyczne po wstrzyknięciu octanu glatirameru uczulonym zwierzętom (świnki morskie lub myszy). Nie ustalono jednak, czy to stwierdzenie ma znaczenie dla ludzi.
• Po wielokrotnym podawaniu zwierzętom często stwierdzano działanie toksyczne w miejscu wstrzyknięcia.
• U szczurów obserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa urodzonego przez matki leczone podczas ciąży i podczas laktacji dawkami podskórnymi ≥ 6 mg/kg mc. na dobę (2,83-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka dla dorosłego o masie ciała 60 kg w mg/m²) w porównaniu do kontroli. Nie zaobserwowano jednak żadnych innych znaczących skutków dla wzrostu i rozwoju behawioralnego potomstwa.

¹⁰

Ograniczenia dostępnych danych przedklinicznych

Należy podkreślić, że dla niektórych produktów zawierających L-lizynę istnieją ograniczenia w interpretacji danych przedklinicznych. Na przykład, dla produktu Copaxone brak danych o właściwościach farmakokinetycznych u ludzi uniemożliwia ustalenie stosunku marginesów bezpieczeństwa stosowania produktu po ekspozycji u ludzi i zwierząt.¹¹

Podsumowanie danych o bezpieczeństwie L-lizyny

L-lizyna jako naturalny aminokwas obecny w organizmie ssaków jest substancją dobrze tolerowaną w warunkach fizjologicznych. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania L-lizyny są ograniczone, co wynika przede wszystkim z faktu, że jako naturalny składnik metaboliczny organizmu, nie wymaga ona przeprowadzenia konwencjonalnych badań bezpieczeństwa. Dostępne dane z badań produktów zawierających L-lizynę wskazują na dobrą tolerancję i brak istotnych efektów toksycznych.¹²¹³

W przypadku złożonych produktów, takich jak octan glatirameru, zawierających L-lizynę jako jeden ze składników, przeprowadzone badania przedkliniczne również potwierdzają dobry profil bezpieczeństwa. Obserwowane efekty niepożądane (np. zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa, złogi kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych u gryzoni) nie stanowią istotnego zagrożenia dla człowieka, a ich znaczenie kliniczne pozostaje niepewne.¹⁴