Właściwości farmakodynamiczne
Kwas alendronowy

Mechanizm działania kwasu alendronowego

Kwas alendronowy należy do grupy farmakoterapeutycznej bisfosfonianów stosowanych w leczeniu chorób kości (kod ATC: M05BA04). Jest syntetycznym analogiem pirofosforanów, który wykazuje zdolność wiązania się z hydroksyapatytami kości.¹²

Podstawowy mechanizm działania kwasu alendronowego polega na hamowaniu osteoklastycznej resorpcji kości bez bezpośredniego wpływu na proces tworzenia kości. Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian wiąże się preferencyjnie w miejscach aktywnej resorpcji tkanki kostnej.³⁴

Lek hamuje aktywność osteoklastów, ale nie wpływa na ich wytwarzanie lub wiązanie do kości. Innymi słowy, zahamowana jest aktywność osteoklastów, podczas gdy ich tworzenie i przyłączanie do struktur kostnych pozostają niezmienione.⁵⁶⁷

Istotnym aspektem działania kwasu alendronowego jest to, że kość wytworzona w trakcie leczenia tym lekiem jest prawidłowej jakości. Oznacza to, że mimo zahamowania osteoklastycznej resorpcji, powstająca podczas terapii tkanka kostna zachowuje właściwą strukturę i funkcjonalność.⁸⁹¹⁰

Efekty kliniczne kwasu alendronowego

Definicja osteoporozy jako wskazania terapeutycznego

W badaniach klinicznych osteoporoza, będąca głównym wskazaniem do stosowania kwasu alendronowego, definiowana jest jako stan, w którym wskaźnik gęstości mineralnej kości (BMD) kręgosłupa lub szyjki kości udowej jest mniejszy o 2,5 odchylenia standardowego od średniej dla zdrowej populacji młodych ludzi lub jako przebyte wcześniej złamania po niewielkim urazie, niezależnie od BMD.¹¹¹²

Równoważność dawkowania tygodniowego i dziennego

Równoważność terapeutyczna kwasu alendronowego podawanego raz na tydzień w dawce 70 mg oraz podawanego codziennie w dawce 10 mg została potwierdzona w jednorocznym badaniu wieloośrodkowym z udziałem kobiet z osteoporozą po menopauzie. Badanie wykazało, że średnie zwiększenie od wartości początkowej gęstości mineralnej kości (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa po upływie roku wynosiło 5,1% (95% CI: 4,8, 5,4%) w grupie otrzymującej 70 mg raz na tydzień i 5,4% (95% CI: 5,0, 5,8%) w grupie otrzymującej 10 mg na dobę.¹³

Średnie zwiększenie BMD w szyjce kości udowej wynosiło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całej kości udowej odpowiednio w grupie otrzymującej 70 mg raz na tydzień i w grupie otrzymującej 10 mg na dobę. Obie grupy leczonych były również podobne pod względem zwiększenia wartości BMD w innych miejscach kośćca.¹⁴¹⁵

Wpływ na masę kostną i częstość złamań

Wpływ kwasu alendronowego na masę kostną i częstość występowania złamań u kobiet po menopauzie został oceniony w dwóch wstępnych badaniach skuteczności o identycznym schemacie (n=994) oraz w znacznie większym badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial, n=6459).¹⁶¹⁷

We wstępnych badaniach skuteczności średnie zwiększenie gęstości mineralnej kości (BMD) po zastosowaniu kwasu alendronowego w dawce 10 mg/dobę w porównaniu z placebo po upływie trzech lat wynosiło:¹⁸

• 8,8% w kręgosłupie
• 5,9% w szyjce kości udowej
• 7,8% w krętarzu

¹⁹

Badania wykazały, że wartość BMD dla całego kośćca również istotnie się zwiększyła. Co ważniejsze, spośród pacjentek leczonych kwasem alendronowym odsetek kobiet, u których wystąpiło jedno złamanie lub więcej złamań trzonów kręgów, zmniejszył się o 48% (3,2% w grupie leczonej kwasem alendronowym i 6,2% w grupie placebo).²⁰²¹

W dwuletnich badaniach stanowiących kontynuację tych badań wskaźnik BMD dla kręgosłupa i krętarza ulegał dalszemu zwiększeniu, a wartość BMD dla szyjki kości udowej i całego kośćca była utrzymana.²²²³

Wyniki badania Fracture Intervention Trial (FIT)

Badanie FIT składało się z dwóch badań kontrolowanych placebo z codziennym zastosowaniem kwasu alendronowego (5 mg na dobę przez dwa lata i 10 mg na dobę przez dwa lub trzy kolejne lata):²⁴

FIT 1: Trzyletnie badanie obejmujące 2027 pacjentek z przebytym co najmniej jednym złamaniem kręgów (kompresyjnym) w momencie włączenia do badania. W tym badaniu kwas alendronowy podawany codziennie zmniejszał częstość występowania ≥1 nowych złamań kręgów o 47% (7,9% w grupie leczonej kwasem alendronowym w porównaniu z 15,0% w grupie otrzymującej placebo). Ponadto, stwierdzono statystycznie znaczące zmniejszenie się występowania złamań szyjki kości udowej (1,1% w porównaniu do 2,2%, zmniejszenie się o 51%).²⁵²⁶

FIT 2: Czteroletnie badanie obejmujące 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgosłupa w chwili włączenia do badania. W tym badaniu, analiza podgrupy kobiet z osteoporozą (37% całkowitej populacji, która spełniała warunki definicji osteoporozy podane wcześniej) wykazała statystycznie znaczącą różnicę dotyczącą częstości występowania złamań szyjki kości udowej (1,0% w grupie leczonej kwasem alendronowym w porównaniu do 2,2% w grupie otrzymującej placebo, zmniejszenie się o 56%) i występowania ≥1 złamań kręgów (2,9% w porównaniu do 5,8%, zmniejszenie się o 50%).²⁷²⁸

Wyniki badań laboratoryjnych

W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, łagodne i przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy podczas terapii kwasem alendronowym. Zmniejszenie to dotyczyło odpowiednio około 18% i 10% pacjentów przyjmujących kwas alendronowy w dawce 10 mg/dobę w porównaniu z około 12% i 3% pacjentów otrzymujących placebo.²⁹³⁰

Co istotne, przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do <8,0 mg/dl (<2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów w surowicy do ≤2,0 mg/dl (≤0,65 mmol/l) występowały z podobną częstością w obu grupach terapeutycznych.<sup data-drug="Alendran 70" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (31³²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badania z zastosowaniem kwasu alendronowego u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości (osteogenesis imperfecta). Dotychczasowe wyniki badań nie są wystarczające, aby uzasadnić stosowanie kwasu alendronowego u pacjentów pediatrycznych z tym schorzeniem.³³³⁴³⁵

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych kwasu alendronowego

Kwas alendronowy jest bisfosfonianem, który wykazuje silne działanie hamujące osteoklastyczną resorpcję kości. Dzięki preferencyjnemu wiązaniu się z miejscami aktywnej resorpcji kostnej, lek ten skutecznie blokuje aktywność osteoklastów bez wpływu na ich wytwarzanie, migrację czy przyłączanie do kości. Kość formowana podczas terapii kwasem alendronowym zachowuje prawidłową jakość i strukturę.³⁶³⁷

W leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej kwas alendronowy wykazuje potwierdzoną skuteczność, manifestującą się znaczącym wzrostem gęstości mineralnej kości (szczególnie w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu) oraz istotnym zmniejszeniem ryzyka złamań zarówno kręgowych, jak i pozakręgowych. Co ważne, udowodniono równoważność terapeutyczną kwasu alendronowego podawanego w dawce 70 mg raz na tydzień oraz 10 mg codziennie, co umożliwia wygodniejsze dawkowanie dla pacjentów.³⁸³⁹

Obserwowane w badaniach laboratoryjnych zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy podczas terapii kwasem alendronowym ma charakter łagodny, bezobjawowy i przemijający, nie powodując klinicznie istotnych zaburzeń gospodarki mineralnej.⁴⁰