Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kwas alendronowy

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kwasu alendronowego

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania kwasu alendronowego pochodzą z kompleksowych badań na modelach zwierzęcych, które pozwoliły na ocenę różnych aspektów bezpieczeństwa tej substancji przed wprowadzeniem jej do praktyki klinicznej. Badania te dostarczyły cennych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem kwasu alendronowego u ludzi.¹²

Badania toksyczności

Przeprowadzone badania toksykologiczne wykazały, że głównymi narządami docelowymi działania toksycznego kwasu alendronowego są nerki i przewód pokarmowy. W badaniach histologicznych zaobserwowano uszkodzenie nerek już po doustnych dawkach 2 mg/kg masy ciała/dobę (10-krotność zalecanej dawki terapeutycznej), które objawiało się małymi, gęsto rozrzuconymi ogniskami zapalnymi, jednakże bez wpływu na czynność nerek.³

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy, obserwowane głównie u gryzoni, występowało po dawkach przekraczających 2,5 mg/kg masy ciała/dobę i było związane z bezpośrednim wpływem substancji na błonę śluzową przewodu pokarmowego.⁴

Badania genotoksyczności

Ocena potencjalnego działania mutagennego kwasu alendronowego przeprowadzona została w szeregu testów zarówno in vitro, jak i in vivo. W badaniach in vitro alendronian nie wykazywał działania mutagennego w teście mikrobiologicznym z aktywacją lub bez aktywacji metabolicznej, w testach na komórkach ssaków oraz w teście wymywania zasad w hepatocytach szczurzych. Również badania in vivo w teście aberracji chromosomowej u myszy nie wykazały działania mutagennego tej substancji.⁵⁶

Warto jednak zaznaczyć, że w teście aberracji chromosomowej na komórkach jajników chomików chińskich uzyskano niejednoznaczne wyniki, co może wskazywać na potencjalne różnice w odpowiedzi na alendronian w zależności od modelu badawczego.⁷

Badania kancerogenności

Ocena potencjalnego działania rakotwórczego kwasu alendronowego przeprowadzona na myszach, którym podawano substancję doustnie w dawkach 1, 3 i 10 mg/kg masy ciała/dobę (samce) oraz 1, 2 i 5 mg/kg masy ciała/dobę (samice) przez 92 tygodnie, wykazała zwiększenie częstości występowania gruczolaków gruczołu Harderiana (gruczoły pozaoczodołowe niewystępujące u ludzi). Dawki te odpowiadały 0,12 do 1,2-krotności maksymalnej dawki 40 mg stosowanej u ludzi w chorobie Pageta, w przeliczeniu na powierzchnię ciała (mg/m²).⁸

W dwuletnich badaniach na szczurach, którym podawano alendronian w dawkach 1 i 3,75 mg/kg masy ciała/dobę, zaobserwowano wzrost częstości występowania gruczolaków komórek okołopęcherzykowych tarczycy. Dawki te odpowiadały 0,26 i 1-krotności maksymalnej dawki 40 mg stosowanej u ludzi, w przeliczeniu na powierzchnię ciała (mg/m²).⁹¹⁰

Wpływ na rozród i płodność

Badania przeprowadzone na szczurach obojga płci, którym podawano alendronian w dawkach do 5 mg/kg masy ciała/dobę (1,3-krotność maksymalnej dobowej dawki 40 mg stosowanej u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała, mg/m²), nie wykazały wpływu na zdolności rozrodcze ani płodność.¹¹¹²

Wpływ na przebieg ciąży i rozwój płodu

Badania przeprowadzone na samicach szczurów wykazały, że leczenie kwasem alendronowym podczas ciąży wiązało się z wystąpieniem trudności podczas porodu, co było związane z hipokalcemią. Zaobserwowano, że przedłużenie porodu u samic z hipokalcemią występowało już po dawkach tak niskich jak 0,5 mg/kg masy ciała/dobę podawanych od okresu zapłodnienia do końca ciąży.^13141516

U ciężarnych samic szczurów otrzymujących dawki 15 mg/kg masy ciała/dobę obserwowano późną śmiertelność ciążową. Po zaprzestaniu leczenia liczba przypadków śmiertelnych zmniejszała się, ale nie została całkowicie wyeliminowana. Co istotne, suplementacja wapnia nie zapobiegała śmierci samic i noworodków spowodowanej opóźnieniem porodu, natomiast dożylna suplementacja wapnia zapobiegała śmierci samic, ale nie płodów.¹⁷

W badaniach prowadzonych na szczurach, którym podawano duże dawki kwasu alendronowego, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów. Po podawaniu dawek większych niż 10 mg/kg masy ciała/dobę ciężarnym samicom szczurów, u płodów statystycznie znamiennie zwiększyła się liczba miejsc niekompletnego kostnienia odcinków kręgosłupa (szyjnego, piersiowego, lędźwiowego), czaszki i mostka.^1819202122

Warto podkreślić, że podobnego działania nie zaobserwowano u królików.²³

Znaczenie kliniczne dla człowieka

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne powyższych obserwacji dla ludzi nie jest w pełni wyjaśnione. Pomimo stwierdzenia pewnych efektów niepożądanych w badaniach przedklinicznych, dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.^24252627

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania kwasu alendronowego pochodzą z szeregu badań obejmujących ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, działania genotoksycznego, kancerogennego oraz wpływu na rozród i rozwój płodu. Wyniki tych badań wykazały, że głównym zagrożeniem związanym ze stosowaniem kwasu alendronowego w okresie ciąży jest możliwość wystąpienia hipokalcemii, która może prowadzić do powikłań w trakcie porodu. Dodatkowo, podawanie dużych dawek kwasu alendronowego wiązało się ze zwiększoną częstością występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów.²⁸²⁹

Pomimo stwierdzenia efektów toksycznych po stosowaniu kwasu alendronowego w badaniach przedklinicznych, konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy jednak pamiętać, że wnioski wyciągnięte z badań przedklinicznych mają ograniczone znaczenie dla przewidywania efektów klinicznych u ludzi ze względu na różnice międzygatunkowe.³⁰³¹