Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kruszyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kruszyny

Kora kruszyny (Rhamnus frangula L., Frangula alnus Miller) jest substancją aktywną wykorzystywaną w wielu produktach leczniczych o działaniu przeczyszczającym. Ocena jej bezpieczeństwa opiera się na danych pochodzących z badań poszczególnych substancji czynnych zawartych w preparatach, gdyż dla samych produktów, takich jak Alax, Normosan, Normosan fix czy Tabletki przeciw niestrawności Labofarm, zazwyczaj nie przeprowadzano oddzielnych, kompleksowych badań przedklinicznych.^{1 2 3}

Ograniczona dostępność danych toksykologicznych

Należy zaznaczyć, że dla kory kruszyny brakuje kompleksowych danych dotyczących toksyczności po podaniu pojedynczej dawki, toksyczności po podawaniu przewlekłym, a także informacji na temat toksycznego wpływu na układ rozrodczy oraz potencjalnego działania karcynogennego.⁴ W przypadku produktu Radirex PLUS, w dokumentacji charakterystyki produktu leczniczego brak jest jakichkolwiek danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa.⁵

Badania genotoksyczności i mutagenności

Dostępne dane eksperymentalne, głównie pochodzące z badań in vitro na modelu mikrosomalnym Salmonella typhimurium, wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka genotoksyczności związków zawartych w korze kruszyny. Podczas licznych badań zidentyfikowano kilka związków o potencjalnym działaniu mutagennym:⁶

• Emodyna – wykazała silne działanie mutagenne w teście mutacji V79-HGPRT oraz była induktorem UDS (nieplanowej syntezy DNA) w pierwotnych hepatocytach⁷
• Chryzofanol i fiscjon – wykazały słabe działanie mutagenne w niektórych testach, chociaż nie stwierdzono ich działania mutagennego w teście mutacji (test V79-HGPRT) oraz w teście UDS⁸
• Frangulina – wykazała działanie mutagenne w testach in vitro⁹

W badaniach przeprowadzonych zarówno na wyciągu alkoholowym z Rhamnus frangula, jak i ogólnodostępnych preparatach z kory kruszyny, zaobserwowano zależny od dawki wzrost częstości mutacji oraz indukcji naprawy DNA w testach na pierwotnych hepatocytach szczura.^{10 11}

Emodyna była również badana pod względem jej działania transformującego w teście in vitro na mysich fibroblastach (test C3H/M2), co stanowiło element szerszej oceny jej potencjału genotoksycznego.¹²

Wyniki badań in vivo

Interesujący jest fakt, że podczas badań in vivo innej, również zawierającej związki antranoidowe substancji roślinnej (senesu), nie wykazano żadnych zmian genetycznych. Badania te prowadzone były na hepatocytach szczura i obejmowały testy aberracji chromosomowej, test plam na myszach (mouse spot test) oraz testy UDS in vitro/in vivo.¹³

Podobnie, wiele pochodnych hydroksyloantracenu, które wykazywało właściwości mutagenne i genotoksyczne w licznych systemach testów in vitro, nie potwierdziło tych właściwości w systemach in vivo.^{14 15}

Toksyczność reprodukcyjna

Badania z emodyną, która jest składnikiem przetworów z kory kruszyny, wykazały wpływ na długość cyklu rujowego u myszy. Zaobserwowana toksyczność reprodukcyjna była jednak związana głównie z toksycznością u matek, która była spowodowana skutkami biegunki wywoływanej przez związki antranoidowe.^{16 17}

Potencjalne działanie karcynogenne

Dwuletnie badania karcynogenności przeprowadzone na szczurach i myszach obojga płci, którym podawano emodynę, nie wykazały jednoznacznych wyników. U szczurów samców i myszy samic nie stwierdzono działania karcynogennego, natomiast u samic szczurów i samców myszy wyniki okazały się być niejednoznaczne.^{18 19 20}

W długoterminowych badaniach rakotwórczości odnotowano wpływ emodyny na nerki i okrężnicę/jelito ślepe, co wskazuje na potencjalne obszary narażone na toksyczne działanie tej substancji.^{21 22}

Badania kliniczne dotyczące ryzyka karcynogenności

W badaniach klinicznych analizowano związek między stosowaniem leków przeczyszczających a występowaniem raka okrężnicy. Wyniki tych badań są niejednoznaczne – część z nich wykazała istnienie podwyższonego ryzyka raka okrężnicy w związku ze stosowaniem środków przeczyszczających zawierających związki antrachinowe, podczas gdy inne badania nie potwierdziły takiego zagrożenia.²³

Warto zauważyć, że stwierdzono istnienie podwyższonego ryzyka raka okrężnicy w związku z utrzymującymi się zaparciami oraz nawykami żywieniowymi, co może stanowić czynnik zakłócający ocenę bezpośredniego wpływu substancji przeczyszczających na ryzyko karcynogenezy. Konieczne są dalsze badania, aby z większą dozą pewności określić ryzyko działania karcynogennego związków antranoidowych zawartych w korze kruszyny.²⁴

Wpływ na nerki

Badania z emodyną wykazały również potencjalne działanie nefrotoksyczne, prowadzące do nefropatii u myszy, co sugeruje konieczność zachowania ostrożności przy długotrwałym stosowaniu preparatów zawierających korę kruszyny, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi schorzeniami nerek.^{25 26}

Dane z badań substancji pokrewnych

Ze względu na ograniczoną liczbę badań specyficznych dla kory kruszyny, warto uwzględnić dane uzyskane z badań nad innymi substancjami zawierającymi podobne związki czynne, jak senes czy aloes, które również zawierają antrazwiązki i mogą wykazywać podobne działanie toksykologiczne.²⁷

Badania dotyczące alony przylądkowej

Dla alony przylądkowej (obecnej obok kory kruszyny w preparacie Alax) nie ma obecnie nowych, systematycznych badań przedklinicznych nad aloesem lub wytwarzanymi na jego bazie preparatami. Nie stwierdzono działania teratogennego ani toksycznego działania na płód u szczurów po podaniu doustnie (dożołądkowo) wyciągu z aloesu w dawce do 1000 mg/kg ani po podaniu aloiny A w dawce do 200 mg/kg.²⁸

Podobnie jak w przypadku związków z kory kruszyny, niektóre badania in vitro wykazały istnienie genotoksycznego (mutagennego) działania aloe-emodyny. Dodatnie wyniki otrzymano w teście Amesa ze szczepami Salmonella typhimurium TA1537, TA1538, TA98 i TA1978. Jednak w badaniach in vivo (test mikrojąderek na komórkach szpiku kostnego myszy NMRI; test aberracji chromosomowej na komórkach szpiku kostnego szczurów rasy Wistar; test mouse-spot [DBA/2J x NMRI]) nie wykazano mutagennego działania aloe-emodyny.²⁹

Badania dotyczące senesu

Informacje na temat senesu (obecnego w preparatach Normosan i Normosan fix obok kory kruszyny) mogą być istotne dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa kruszyny, ze względu na podobieństwo zawartych związków czynnych. W badaniu na szczurach trwającym 90 dni, podawano strąki senesu w dawkach od 100 mg/kg do 1500 mg/kg (dawka równoważna dla człowieka: 16-242 mg/kg). Zaobserwowano następujące zmiany:^{30 31}

• We wszystkich grupach zaobserwowano niewielki przerost nabłonka jelita grubego, odwracalny po 8-tygodniowym okresie zdrowienia^{32 33}
• Zmiany rozrostowe w nabłonku wpustu żołądka były również odwracalne^{34 35}
• Zależne od dawki kanalikowe nacieki bazofilowe i przerost nabłonka nerek, bez zaburzeń czynnościowych, występowały po podaniu dawki 300 mg/kg na dzień lub większej. Te zmiany również były odwracalne^{36 37}
• Gromadzenie brązowego pigmentu w kanalikach prowadziło do powstania ciemnych przebarwień powierzchni nerek, pozostających w mniejszym stopniu po okresie zdrowienia^{38 39}
• Nie zaobserwowano zmian w splocie nerwowym okrężnicy^{40 41}

W badaniu nie uzyskano wartości NOEL (ang. no-observable-effect-level – poziom niewywołujący dających się zaobserwować skutków działania).^{42 43}

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego kruszyny

Podsumowując dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania kory kruszyny, można stwierdzić, że:⁴⁴

1. Związki antranoidowe zawarte w korze kruszyny (emodyna, frangulina, chryzofanol, fiscjon) wykazują potencjalne działanie genotoksyczne i mutagenne w badaniach in vitro, jednak większość badań in vivo nie potwierdza tych właściwości.
2. Istnieją niejednoznaczne wyniki badań dotyczących potencjalnego działania karcynogennego, szczególnie w odniesieniu do okrężnicy i nerek.
3. Obserwowana toksyczność reprodukcyjna wydaje się być związana głównie z toksycznością u matek, wynikającą z działania przeczyszczającego.
4. Związki zawarte w korze kruszyny mogą wykazywać działanie nefrotoksyczne w wysokich dawkach.
5. Zmiany obserwowane w nabłonku jelita grubego i żołądka po stosowaniu podobnych związków (senes) są zwykle odwracalne po okresie zdrowienia.

Należy zaznaczyć, że ze względu na ograniczoną dostępność danych przedklinicznych specyficznych dla kory kruszyny, ocena jej bezpieczeństwa opiera się częściowo na badaniach substancji pokrewnych, zawierających podobne związki antranoidowe. Konieczne są dalsze, kompleksowe badania, aby precyzyjniej określić profil bezpieczeństwa tej substancji, szczególnie w kontekście długotrwałego stosowania.