Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Karmustyna

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania karmustyny

Karmustyna jest lekiem przeciwnowotworowym o istotnym profilu toksyczności, wymagającym szczególnej uwagi podczas stosowania u pacjentów. Lekarz powinien dokładnie rozważyć korzyści z leczenia w stosunku do potencjalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych oraz wdrożyć odpowiednie środki monitorowania i postępowania podczas terapii tym lekiem.¹

Toksyczność płucna

Zaobserwowano toksyczność płucną z naciekami płucnymi i (lub) włóknieniem płuc, występującą z częstością do 30%. Jest to poważne powikłanie, które może wystąpić w ciągu 3 lat od rozpoczęcia leczenia karmustyną. Ryzyko to jest zależne od dawki, przy czym dawka skumulowana 1200–1500 mg/m² wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zwłóknienia płuc.²³

Czynniki ryzyka toksyczności płucnej

Do czynników ryzyka wystąpienia toksyczności płucnej należą:

• Palenie tytoniu
• Wcześniej istniejące choroby układu oddechowego
• Występujące wcześniej nieprawidłowości w badaniach radiologicznych
• Sekwencyjne lub jednoczasowe napromienianie klatki piersiowej
• Równoczesne stosowanie innych leków, które mogą powodować uszkodzenie płuc

⁴

Monitorowanie funkcji płuc

Przed rozpoczęciem terapii karmustyną należy wykonać wyjściowe badania czynności płuc i badanie rentgenowskie klatki piersiowej. W trakcie leczenia zaleca się częste powtarzanie badań czynności płuc. Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci z wartością wyjściową natężonej pojemności życiowej (FVC) lub pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO) poniżej 70%.⁵

Zwiększone ryzyko u kobiet

Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności płucnych po zastosowaniu leczenia schematami kondycjonującymi oraz po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego u kobiet. Dotychczas zwiększone ryzyko opisywano dla samego leczenia, w tym dla schematów kondycjonujących bez karmustyny (np. naświetlanie całego ciała [TBI] lub busulfan-cyklofosfamid) lub z karmustyną, w takich schematach jak:

• BEAM (karmustyna, etopozyd, cytarabina i melfalan)
• CBV (cyklofosfamid, karmustyna i etopozyd)

⁶

Wysokie dawki karmustyny

Wykazano, że leczenie wysokimi dawkami karmustyny (zwłaszcza 600 mg/m²) przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego zwiększa ryzyko wystąpienia i nasilenia toksyczności płucnych. W związku z tym, u pacjentów z innym ryzykiem wystąpienia toksyczności płucnych, stosowanie karmustyny należy rozważyć na tle potencjalnego ryzyka.⁷

Opóźnione włóknienie płuc

W przypadku pacjentów pediatrycznych, którzy otrzymywali karmustynę w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania, odnotowano przypadki bardzo opóźnionego włóknienia płuc (nawet do 17 lat po leczeniu).⁸

Toksyczność szpiku kostnego

Toksyczny wpływ na szpik kostny jest częstym i ciężkim działaniem niepożądanym karmustyny. Mielosupresja może być nasilona i kumulatywna. W zależności od dawki leku, mielosupresja może być długotrwała. Należy często wykonywać badanie morfologii krwi przez co najmniej sześć tygodni po podaniu dawki karmustyny.⁹

Dostosowanie dawki

W przypadku zmniejszonej liczby krążących płytek krwi, leukocytów lub erytrocytów, w wyniku wcześniejszej chemioterapii lub z innego powodu, dawkę należy odpowiednio dostosować. Dawek wielokrotnych produktu karmustyny nie należy podawać częściej niż co sześć tygodni.¹⁰

Toksyczny wpływ karmustyny na szpik kostny ma charakter kumulatywny, dlatego należy rozważyć dostosowanie dawki na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi (nadir) po podaniu poprzednich dawek.¹¹

Inne działania toksyczne

Po zastosowaniu leczenia wysokimi dawkami karmustyny wzrasta ryzyko wystąpienia i nasilenia:

• Zakażeń
• Toksycznego działania na serce
• Toksycznego działania na wątrobę
• Toksycznego działania na układ pokarmowy
• Toksycznego działania na nerki
• Chorób układu nerwowego
• Zaburzeń elektrolitowych (hipokaliemia, hipomagnezemia i hipofosfatemia)

¹²

Monitorowanie funkcji wątroby i nerek

Czynność wątroby i nerek należy skontrolować przed rozpoczęciem leczenia karmustyną, a następnie regularnie monitorować w trakcie terapii.¹³

Neutropeniczne zapalenie jelit

Neutropeniczne zapalenie jelit może wystąpić jako zdarzenie niepożądane związane z terapią po zastosowaniu leczenia chemioterapeutykami, w tym karmustyną.¹⁴

Potencjał rakotwórczy

Karmustyna wykazuje działanie rakotwórcze u szczurów i myszy w dawkach mniejszych niż zalecana dawka dla ludzi na podstawie powierzchni ciała.¹⁵

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z chorobami towarzyszącymi

Pacjenci z chorobami towarzyszącymi i większym stadium zaawansowania choroby są narażeni na wyższe ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych. Należy to uwzględnić zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁶

Przeciwwskazania dla pacjentów pediatrycznych

Karmustyny nie należy podawać dzieciom ani młodzieży w wieku poniżej 18 lat.¹⁷

Specjalne drogi podania

Bezpośrednie podawanie karmustyny do tętnicy szyjnej uważa się za eksperymentalne i może być związane z toksycznym działaniem na oczy.¹⁸

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Należy zwrócić uwagę, że produkt leczniczy Carmustine Accord zawiera etanol (alkohol). Podanie dawki leku wynoszącej 600 mg/m² osobie dorosłej o masie ciała 70 kg będzie skutkowało narażeniem na 365,66 mg/kg etanolu, co może doprowadzić do zwiększenia stężenia alkoholu we krwi o około 60,94 mg/100 ml.¹⁹

Dla porównania, dla osoby dorosłej, która wypije kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie 50 mg/100 ml. Jednoczesne podanie z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może doprowadzić do nagromadzenia etanolu oraz wystąpienia zdarzeń niepożądanych.²⁰

Ponieważ produkt ten jest zazwyczaj podawany powoli przez 1-2 godziny, działanie alkoholu może być ograniczone.²¹