Działania niepożądane
Karmustyna

Wprowadzenie do działań niepożądanych karmustyny

Karmustyna jest substancją czynną z grupy leków przeciwnowotworowych, stosowaną w terapii różnych typów nowotworów. Jak większość cytostatyków, karmustyna charakteryzuje się szerokim spektrum działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas terapii. Działania te różnią się nasileniem – od łagodnych, które nie wymagają przerwania leczenia, po ciężkie, zagrażające życiu, które mogą stanowić o konieczności modyfikacji dawki lub odstawienia leku.¹²

Najczęstsze działania niepożądane

Działania niepożądane karmustyny występują z różną częstotliwością i w różnych układach organizmu. Wśród najczęściej występujących (bardzo często, ≥1/10) wymienia się:³⁴

• Supresja szpiku kostnego
• Ataksja, zawroty głowy, ból głowy
• Toksyczne działanie na oczy
• Niedociśnienie z powodu zawartości alkoholu w rozpuszczalniku (przy dużych dawkach)
• Zapalenie żył
• Toksyczność płucna
• Nudności i wymioty
• Zmiany skórne w miejscu podania

⁵

Działania niepożądane związane z układem krwiotwórczym

Supresja szpiku kostnego

Supresja szpiku kostnego to najczęściej występujące działanie niepożądane karmustyny, które obserwuje się bardzo często. Mechanizm działania tego cytostatyku wpływa na szybko dzielące się komórki, w tym komórki macierzyste szpiku kostnego, co prowadzi do zahamowania produkcji elementów morfotycznych krwi.⁶⁷

Charakterystyka supresji szpiku kostnego:

• Początek: 7-14 dni po podaniu leku
• Ustępowanie: 42-56 dni po podaniu
• Zależność: od dawki oraz dawki skumulowanej
• Przebieg: często dwufazowy

⁸

Niedokrwistość i inne zaburzenia hematologiczne

Niedokrwistość występuje często (≥1/100 do <1/10) podczas terapii karmustyną.⁹ Jest to konsekwencja supresji szpiku kostnego, która prowadzi do zmniejszonej produkcji erytrocytów.

Długotrwałe stosowanie karmustyny wiąże się z ryzykiem wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, takich jak:¹⁰

• Ostra białaczka (często)
• Dysplazja szpiku kostnego (często)

Działania niepożądane związane z układem oddechowym

Toksyczność płucna

Toksyczność płucna jest jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych karmustyny, występującym bardzo często. Może ona prowadzić do zagrażającego życiu włóknienia płuc, zwłaszcza przy przedłużonym leczeniu i przy stosowaniu dawek skumulowanych.¹¹¹²

Charakterystyka toksyczności płucnej:

• Częstość występowania: do 30% pacjentów
• Manifestacje: nacieki płucne i/lub włóknienie płuc
• Początek: wczesny (w ciągu 3 lat od leczenia)
• Skutki: potencjalnie śmiertelne
• Wiek pacjentów: od 22 miesięcy do 72 lat

¹³

Czynniki ryzyka toksyczności płucnej

Zidentyfikowano następujące czynniki zwiększające ryzyko toksyczności płucnej:¹⁴

• Palenie tytoniu
• Choroby układu oddechowego w wywiadzie
• Wcześniejsze nieprawidłowości w badaniach radiologicznych
• Sekwencyjne lub jednoczasowe napromienianie klatki piersiowej
• Równoczesne stosowanie innych leków uszkadzających płuca

Prawdopodobieństwo wystąpienia toksyczności płucnej zależy od dawki:¹⁵

• Skumulowane dawki 1200-1500 mg/m² wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zwłóknienia płuc
• Zapalenie płuc obserwowano po dawkach >450 mg/m²
• Chorobę śródmiąższową płuc – po długotrwałym leczeniu i dawce skumulowanej >1400 mg/m²

^{Monitorowanie ryzyka toksyczności płucnej}

Podczas leczenia karmustyną należy regularnie wykonywać badania czynnościowe płuc (FVC, DLCO). Szczególnie narażeni są pacjenci z wyjściowymi wartościami:¹⁷

• Natężonej pojemności życiowej (FVC) <70% wartości należnej
• Pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO) <70% wartości należnej

Ryzyko opóźnionego włóknienia płuc

Szczególnie niebezpieczne są bardzo opóźnione przypadki włóknienia płuc, które mogą wystąpić nawet do 17 lat po leczeniu, szczególnie u pacjentów, którzy otrzymywali karmustynę w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania.¹⁸

W badaniu długoterminowym obejmującym 17 pacjentów, którzy przeżyli guzy mózgu w dzieciństwie:¹⁹

• U 8 z nich rozwinęło się zwłóknienie płuc
• 2 przypadki śmiertelne wystąpiły w pierwszych 3 latach leczenia
• 6 przypadków 8-13 lat po leczeniu
• Mediana wieku pacjentów, którzy zmarli podczas leczenia: 2,5 roku (zakres 1-12 lat)
• Mediana wieku osób, które przeżyły: 10 lat (zakres 5-16 lat)
• Wszyscy pacjenci poniżej 5 roku życia w momencie leczenia zmarli z powodu zwłóknienia płuc

²⁰

Co istotne, karmustyny nie należy podawać dzieciom ani młodzieży w wieku poniżej 18 lat właśnie ze względu na ryzyko opóźnionego zwłóknienia płuc.²¹

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

Nudności i wymioty

Nudności i wymioty są bardzo częstymi działaniami niepożądanymi karmustyny i mogą być nasilone. Ryzyko ich wystąpienia zależy od zastosowanej dawki:²³

• Początek: 2-4 godziny od podania leku
• Czas trwania: 4-6 godzin
• Nasilenie: wysokie

Inne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

Do często występujących działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należą również:²⁴

• Jadłowstręt (anoreksja)
• Zaparcia
• Biegunka
• Zapalenie jamy ustnej

Działania niepożądane ze strony układu nerwowego

Karmustyna może powodować różnorodne działania niepożądane ze strony układu nerwowego:²⁵

• Bardzo często (≥1/10):
  • Ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej)
  • Zawroty głowy
  • Ból głowy
• Często (≥1/100 do <1/10):
  • Encefalopatia – występuje zwłaszcza podczas leczenia dużymi dawkami i może być czynnikiem ograniczającym dawkę
• Częstość nieznana:
  • Bóle mięśni
  • Stan padaczkowy
  • Napady drgawkowe
  • Napady typu „grand mal” (napady toniczno-kloniczne)

Działania niepożądane ze strony wątroby

Hepatotoksyczność jest częstym działaniem niepożądanym, szczególnie podczas leczenia dużymi dawkami karmustyny. Może ona być czynnikiem ograniczającym dawkę.²⁶

Charakterystyka hepatotoksyczności:²⁷

• Charakter: odwracalna
• Czas wystąpienia: opóźniona, do 60 dni po podaniu leku
• Objawy:
  • Odwracalne podwyższenie stężenia bilirubiny
  • Odwracalne podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej
  • Odwracalne podwyższenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej)

Działania niepożądane ze strony układu moczowego

Toksyczność nerkowa występuje rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), ale może wystąpić nawet przy stosunkowo niskich dawkach skumulowanych.²⁸

• Ryzyko wystąpienia: przy dawkach skumulowanych <1000 mg/m²

Działania niepożądane ze strony oka

Bardzo często (≥1/10) podczas terapii karmustyną występują działania niepożądane ze strony narządu wzroku:²⁹

• Toksyczne działanie na oczy
• Przemijające zaczerwienienie spojówek
• Niewyraźne widzenie spowodowane krwotokami siatkówkowymi

Działania niepożądane ze strony skóry

Karmustyna może powodować następujące działania niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej:³⁰

• Bardzo często (≥1/10):
  • Zapalenie skóry przy stosowaniu miejscowym (zmniejsza się przy mniejszym stężeniu produktu)
  • Przebarwienia (przemijające, w razie przypadkowego kontaktu ze skórą)
• Często (≥1/100 do <1/10):
  • Łysienie (wypadanie włosów)
  • Uderzenia gorąca (związane z zawartością alkoholu w rozpuszczalniku; bardziej nasilone przy podaniu w czasie <1-2 godzin)
  • Reakcja w miejscu wstrzyknięcia
• Częstość nieznana:
  • Wynaczynienie – karmustyna jest substancją powodującą powstawanie pęcherzy, co stanowi zagrożenie w przypadku wynaczynienia

³¹

Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego

Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego związane z karmustyną obejmują:³²

• Bardzo często (≥1/10):
  • Niedociśnienie (związane z zawartością alkoholu w rozpuszczalniku, zwłaszcza podczas leczenia dużymi dawkami)
  • Zapalenie żył
• Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000):
  • Choroba zarostowa żył (podczas leczenia dużymi dawkami)
• Częstość nieznana:
  • Tachykardia

Inne działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Z częstością nieznaną raportowano zaburzenia elektrolitowe, takie jak:³³

• Hipokaliemia (niskie stężenie potasu we krwi)
• Hipomagnezemia (niskie stężenie magnezu we krwi)
• Hipofosfatemia (niskie stężenie fosforanów we krwi)

Działania niepożądane związane z układem rozrodczym

Działania niepożądane ze strony układu rozrodczego to:³⁴

• Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000):
  • Ginekomastia (powiększenie gruczołów piersiowych u mężczyzn)
• Częstość nieznana:
  • Niepłodność
  • Teratogeneza (działanie uszkadzające płód)

Tabela działań niepożądanych karmustyny

Podsumowanie i zalecenia

Karmustyna jest lekiem przeciwnowotworowym o szerokim spektrum działań niepożądanych, które mogą dotyczyć wielu układów i narządów. Najpoważniejsze z nich to supresja szpiku kostnego i toksyczność płucna, które mogą stanowić zagrożenie dla życia pacjenta.³⁵

Częstość i nasilenie działań niepożądanych zależą od dawki leku, dawki skumulowanej oraz czasu trwania terapii. Niektóre działania niepożądane są odwracalne, inne (jak włóknienie płuc) mogą być trwałe i prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych.³⁶

Podczas leczenia karmustyną konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta, ze szczególnym uwzględnieniem badań morfologii krwi oraz badań czynnościowych płuc. Należy również obserwować pacjenta pod kątem objawów toksyczności ze strony wątroby, nerek i innych narządów.³⁷

Ze względu na ryzyko opóźnionego zwłóknienia płuc, które może wystąpić nawet wiele lat po zakończeniu leczenia, zaleca się długoterminową obserwację pacjentów, którzy otrzymywali karmustynę, zwłaszcza w młodym wieku.³⁸