Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Furosemid

<h3 id="przedkliniczne-dane-o-bezpieczenstwie-furosemidu”>Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania substancji. Szczegółowo opisz dostępne dane przedkliniczne na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji.

Furosemid, jako substancja lecznicza stosowana w wielu produktach, został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym, które miały na celu ocenę jego bezpieczeństwa. Dane pochodzące z badań eksperymentalnych na różnych gatunkach zwierząt dostarczają informacji na temat potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tej substancji u ludzi.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksyczności ostrej wykazały, że furosemid charakteryzuje się niską toksycznością po podaniu jednorazowym we wszystkich badanych gatunkach zwierząt.^{2 3} Dawki letalne (LD50) po podaniu doustnym określono na poziomie od 1050 do 4600 mg/kg masy ciała u myszy i szczurów oraz 243 mg/kg masy ciała u świnek morskich.⁴ U psów dawka LD50 po podaniu doustnym wynosi około 2000 mg/kg masy ciała, natomiast po podaniu dożylnym jest większa niż 400 mg/kg masy ciała.⁵

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach i psach, którym podawano furosemid przez okres 6 i 12 miesięcy, zaobserwowano zmiany w nerkach, w tym zwłóknienie i zwapnienie nerek.^{6 7} Zmiany te występowały głównie w grupach otrzymujących większe dawki, stanowiące 10 do 20-krotność dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi.⁸

Genotoksyczność

Testy genotoksyczności przeprowadzone w warunkach in vitro i in vivo nie wykazały klinicznie istotnych dowodów na potencjał genotoksyczny furosemidu.^{9 10} Warto jednak zauważyć, że w niektórych badaniach zaobserwowano indukcję mutacji genetycznych i chromosomalnych, ale jedynie przy stężeniach furosemidu osiągających poziom cytotoksyczny.¹¹

Rakotwórczość

Długoterminowe badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie dostarczyły istotnych dowodów na potencjalne działanie rakotwórcze furosemidu.^{12 13} W szczegółowych badaniach rakotwórczości zaobserwowano jednak pewne zjawiska:

• U myszy otrzymujących furosemid w stężeniu około 200 mg/kg masy ciała (14 000 ppm) dziennie przez okres 2 lat wraz z pokarmem, wykryto zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka piersi, której nie zaobserwowano u szczurów.¹⁴
• Guzy te były morfologicznie identyczne z guzami występującymi spontanicznie, obserwowanymi u 2% do 8% zwierząt kontrolnych, co sugeruje, że nie są one związane z działaniem furosemidu.¹⁵
• W badaniu na szczurach, którym podawano furosemid w dawkach 15 i 30 mg/kg masy ciała dziennie, zaobserwowano marginalny wzrost nietypowych guzów u samców w grupie otrzymującej 15 mg/kg, ale nie w grupie 30 mg/kg, co uznano za zjawisko rzadkie.¹⁶
• Badania epidemiologiczne nie wykazały zwiększonej częstości występowania gruczolakoraka piersi u ludzi po zastosowaniu furosemidu, co wskazuje na brak działania rakotwórczego u ludzi.¹⁷

¹⁸

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały, że furosemid nie miał negatywnego wpływu na płodność samców i samic szczurów przy dziennych dawkach 90 mg/kg masy ciała, ani u samców i samic myszy przy dziennych dawkach 200 mg/kg masy ciała podawanych doustnie.¹⁹

Po podaniu dużych dawek furosemidu zaobserwowano następujące efekty u płodów różnych gatunków zwierząt:

• Zmniejszenie liczby zróżnicowanych kłębuszków nerkowych u płodów szczurów²⁰
• Zaburzenia kostnienia łopatek, kości ramiennej i żeber spowodowane hipokaliemią²¹
• Wodonercze (rozstrzeń miedniczki nerkowej i, w niektórych przypadkach, moczowodów) u płodów myszy i królików²²

²³

Furosemid przenika przez barierę łożyskową, osiągając 100% stężenia surowicy matki w sznurze pępowinowym.²⁴ Opóźnione dojrzewanie nerek w postaci zmniejszenia liczby zróżnicowanych kłębuszków nerkowych opisano u potomstwa szczurów, którym podawano 75 mg furosemidu na kg masy ciała w dniach 7-11 i 14-18 ciąży.²⁵

Dodatkowe obserwacje związane z działaniem furosemidu na rozwój płodu i noworodków obejmują:

• U wcześniaków królików poddanych działaniu furosemidu częściej występowało krwawienie wewnątrzkomorowe niż u osobników, którym podawano sól fizjologiczną, prawdopodobnie ze względu na spowodowane podaniem furosemidu zmniejszone ciśnienie wewnątrzczaszkowe.²⁶
• Po leczeniu wcześniaków furosemidem obserwowano przypadki kamicy moczowej i wapnicy nerek.²⁷

²⁸

Warto podkreślić, że jak dotąd nie wykryto u ludzi żadnych wad rozwojowych, które mogłyby być powiązane z narażeniem na furosemid. Jednakże nie uzyskano wystarczającego doświadczenia, aby umożliwić ostateczną ocenę możliwego szkodliwego wpływu na zarodek i/lub płód.²⁹

Ototoksyczność

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że furosemid może zakłócać procesy transportowe w prążku naczyniowym ucha wewnętrznego, prowadząc prawdopodobnie do zaburzeń słuchu, które są zwykle odwracalne.³⁰ To działanie ototoksyczne stanowi ważny aspekt profilu bezpieczeństwa furosemidu, który należy uwzględnić podczas stosowania klinicznego.

Wpływ na rozwijające się nerki

Furosemid może stymulować wytwarzanie moczu przez płód w środowisku wewnątrzmacicznym.³¹ Ta właściwość furosemidu może mieć znaczenie dla rozwoju układu moczowego u płodu.

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych wskazują, że furosemid charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych. Najważniejsze obserwacje z badań przedklinicznych obejmują potencjalny wpływ na nerki przy długotrwałym stosowaniu dużych dawek oraz możliwe działanie ototoksyczne. Badania nad toksycznością reprodukcyjną wskazują na konieczność ostrożnego stosowania furosemidu u kobiet w ciąży, szczególnie ze względu na potencjalny wpływ na rozwój nerek płodu.³²

Całokształt danych z badań przedklinicznych nie wskazuje na szczególne zagrożenie dla człowieka przy stosowaniu furosemidu w zalecanych dawkach terapeutycznych i zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami.³³