Właściwości farmakodynamiczne
Furosemid

Mechanizm działania furosemidu

Furosemid jest silnym, szybko i krótko działającym diuretykiem pętlowym, należącym do grupy sulfonamidów. Z farmakologicznego punktu widzenia, furosemid działa poprzez hamowanie układu współtransportu (reabsorpcji) jonów Na+, K+ i 2Cl- znajdujących się na poziomie błony komórkowej we wstępującej części pętli Henlego. Skuteczność działania saluretycznego furosemidu zależy od dotarcia leku do światła kanalika poprzez anionowy mechanizm transportowy.¹²

Działanie moczopędne wynika z hamowania wchłaniania zwrotnego chlorku sodu w tym odcinku pętli Henlego. W rezultacie frakcja wydalanego sodu może wzrosnąć do 35% przesączania kłębuszkowego sodu. Wtórnie do zwiększonego wydalania sodu dochodzi do zwiększonego wydalania moczu i podwyższonej sekrecji jonów K+ w kanaliku dystalnym. Zwiększone jest również wydalanie jonów Ca2+ i Mg2+.³

Furosemid działa w całym nefronie z wyjątkiem kanalików dystalnych, a jego główne działanie jest wywierane w ramieniu wstępującym pętli Henlego. Skutkiem działania furosemidu jest przekierowanie przepływu krwi z obszaru rdzeniowego do kory zewnętrznej nerek.⁴

Efektem działania furosemidu jest zmniejszone wchłanianie zwrotne sodu i chlorków z nefronu, co prowadzi do wytwarzania hipotonicznego lub izotonicznego moczu. Obserwuje się również wpływ furosemidu na biosyntezę prostaglandyn (PG) działających na układ renina-angiotensyna; furosemid zmienia przepuszczalność kłębuszków nerkowych dla białek surowicy.⁵

Efekt na układ renina-angiotensyna-aldosteron

Furosemid przerywa cewkowo-kłębuszkowy mechanizm sprzężenia zwrotnego w plamce gęstej, co oznacza, że nie dochodzi do osłabienia działania saluretycznego. Istotnym efektem działania furosemidu jest zależna od dawki stymulacja układu renina-angiotensyna-aldosteron.⁶⁷

Wpływ na metabolizm

Oprócz wpływu na równowagę wodno-elektrolitową, furosemid może powodować również zmiany metaboliczne. Utrata wyżej wymienionych elektrolitów może prowadzić do zmniejszenia wydalania kwasu moczowego i zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej w kierunku zasadowicy metabolicznej.⁸ U niektórych pacjentów furosemid może zwiększać stężenie glukozy w surowicy.⁹

Efekty farmakodynamiczne furosemidu

Czas działania

Działanie moczopędne furosemidu występuje szybko – w ciągu 15 minut po podaniu dożylnym i w ciągu 1 godziny po podaniu doustnym. U zdrowych ochotników czas działania po dożylnym podaniu 20 mg furosemidu wynosi około 3 godzin, a po doustnym podaniu 40 mg trwa od 3 do 6 godzin.¹⁰¹¹

Zależność efektu od dawki

U zdrowych ochotników, którym podawano furosemid w dawkach od 10 mg do 100 mg, wykazano zależne od dawki zwiększenie diurezy i natriurezy. U osób chorych związek między stężeniem (wolnego) furosemidu w kanalikach w postaci niezwiązanej (oszacowanym na podstawie szybkości wydalania furosemidu z moczem) a jego działaniem natriuretycznym znajduje odzwierciedlenie w wykresie sigmoidalnym, przy minimalnej efektywnej szybkości wydalania około 10 mikrogramów na minutę.¹²

W konsekwencji ciągła infuzja furosemidu jest skuteczniejsza niż wielokrotne wstrzyknięcia w bolusie. Ponadto, powyżej określonej podawanej dawki w bolusie, działanie leku nie zwiększa się znacząco. Działanie furosemidu jest osłabione w przypadku zmniejszonego wydzielania kanalikowego lub wewnątrzkanałikowego wiązania leku z albuminą.¹³¹⁴

Efekty hemodynamiczne furosemidu

Wpływ na niewydolność serca

W przypadku niewydolności serca, furosemid powoduje ostre zmniejszenie obciążenia wstępnego serca (poprzez zwiększenie pojemności naczyń krwionośnych). Ten wczesny efekt naczyniowy wydaje się być wywierany przez prostaglandyny i zakłada się odpowiednią czynność nerek z aktywacją układu renina-angiotensyna i nienaruszoną syntezą prostaglandyn.¹⁵¹⁶

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Działanie przeciwnadciśnieniowe furosemidu jest wynikiem kilku mechanizmów. Hipotensyjne działanie furosemidu wynika ze zwiększonego wydalania chlorku sodu i zmniejszonej reakcji mięśni gładkich naczyń krwionośnych na bodźce zwężające naczynia krwionośne, a także zmniejszenia objętości krwi.¹⁷

Dzięki działaniu natriuretycznemu, furosemid zmniejsza reaktywność naczyń na katecholaminy, która jest zwiększona u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.¹⁸¹⁹

Szczególne uwarunkowania kliniczne

Stosowanie z rysperydonem

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych nad rysperydonem, przeprowadzonych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, w grupie otrzymującej rysperydon i furosemid obserwowano występowanie wyższej śmiertelności (7,3%; średni wiek pacjentów 89 lat, w przedziale od 70 do 97 lat) w porównaniu do pacjentów leczonych samym rysperydonem (3,1%; średni wiek pacjentów 84 lat, w przedziale od 70 do 96 lat) lub otrzymujących sam furosemid (4,1%; średni wiek pacjentów 80 lat, w przedziale od 67 do 90 lat).²⁰

Jednoczesne podawanie rysperydonu z innymi diuretykami (głównie tiazydowymi w małych dawkach) nie było powiązane z podobnymi obserwacjami. Nie znaleziono dotąd jednoznacznego patomechanizmu, który mógłby tłumaczyć te obserwacje. Zwiększona śmiertelność nie występuje u pacjentów leczonych jednocześnie rysperydonem i innymi diuretykami. Niezależnie od stosowanego leczenia, odwodnienie jest ogólnym czynnikiem ryzyka wpływającym na śmiertelność.²¹

Połączenie z eplerenonem

Furosemid jest składnikiem leku Eplexemid, który zawiera dodatkowo eplerenon, antagonistę receptora mineralokortykoidowego. Eplerenon wpływa na wychwyt aldosteronu, kluczowego hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, który uczestniczy w regulacji ciśnienia tętniczego i patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych.²²

Wykazano, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia aldosteronu w surowicy. Takie działanie uzupełnia efekt farmakologiczny furosemidu, tworząc synergiczną kombinację o korzystnym profilu w leczeniu niewydolności serca i nadciśnienia tętniczego.²³

Badania kliniczne furosemidu

Furosemid został szczegółowo przebadany w różnych populacjach pacjentów. Wyniki tych badań potwierdzają jego skuteczność jako diuretyku o silnym działaniu, zwłaszcza w przypadkach opornych na leczenie innymi diuretykami.

Szczególnie istotne są badania w zakresie leczenia niewydolności serca, gdzie furosemid stanowi podstawę terapii, zmniejszając obciążenie wstępne i następcze serca poprzez redukcję objętości krwi krążącej i działanie naczyniorozszerzające.²⁴

W przypadku nadciśnienia tętniczego, furosemid wykazuje działanie obniżające ciśnienie poprzez mechanizmy natriuretyczne i naczyniowe, opisane wcześniej. Jest często stosowany w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.²⁵

Efekty uboczne metaboliczne furosemidu

Działanie furosemidu na gospodarkę wodną i elektrolitową jest bardzo intensywne, co może prowadzić do istotnych zaburzeń metabolicznych. Oprócz podstawowego efektu natriuretycznego, furosemid może powodować:

• Zwiększone wydalanie potasu, prowadzące do hipokaliemii²⁶
• Zwiększone wydalanie wapnia i magnezu²⁷
• Zmniejszone wydalanie kwasu moczowego, prowadzące do hiperurykemii²⁸
• Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej, najczęściej w kierunku zasadowicy metabolicznej²⁹
• Zwiększenie stężenia glukozy we krwi u niektórych pacjentów³⁰

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Furosemid jest silnym, szybko działającym diuretykiem pętlowym, który hamuje wchłanianie zwrotne sodu, potasu i chlorków w ramieniu wstępującym pętli Henlego. Jego działanie prowadzi do znacznego zwiększenia diurezy i natriurezy, co wykorzystywane jest w leczeniu obrzęków, nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca. Działanie farmakologiczne furosemidu charakteryzuje się szybkim początkiem (15 minut po podaniu dożylnym) i stosunkowo krótkim czasem działania (3-6 godzin). Oprócz efektu diuretycznego, furosemid wykazuje działanie hemodynamiczne, zmniejszając obciążenie wstępne serca i obniżając ciśnienie tętnicze poprzez mechanizmy naczyniorozszerzające.³¹