Właściwości farmakokinetyczne
Formoterol

Właściwości farmakokinetyczne formoterolu – wprowadzenie

Formoterol to selektywny agonista receptorów β2-adrenergicznych, stosowany w leczeniu astmy oskrzelowej i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych formoterolu fumaranu dwuwodnego, opierając się na danych z charakterystyk produktów leczniczych zawierających tę substancję, zarówno w postaci pojedynczej, jak i w połączeniach z innymi substancjami czynnymi.^{1 2}

Wchłanianie formoterolu

Po podaniu wziewnym formoterol jest wchłaniany zarówno z płuc, jak i z przewodu pokarmowego. Szacuje się, że około 90% wziewnej dawki formoterolu zostaje połknięte, a następnie wchłonięte z przewodu pokarmowego. Z tego względu, właściwości farmakokinetyczne po podaniu doustnym można odnieść do odmierzonych dawek wziewnych aerozolu.^{3 4}

Szybkość wchłaniania

Formoterol podany wziewnie jest bardzo szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w krótkim czasie po inhalacji:⁵

• W przypadku aerozolu inhalacyjnego (Atimos) – około 15 minut po inhalacji⁶
• W przypadku inhalatora proszkowego (np. Oxis Turbuhaler) – około 10 minut po inhalacji^{7 8}
• Po podaniu doustnym – maksymalne stężenie osiągane jest w ciągu 30 minut do 1 godziny⁹

U zdrowych ochotników po inhalacji jednorazowej dawki 120 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego, maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 266 pmol/l i występowało w ciągu 5 minut po inhalacji.^{10 11}

Stopień wchłaniania

Co najmniej 65% połkniętej dawki formoterolu wchłania się z przewodu pokarmowego.^{12 13}

W badaniach klinicznych średnia depozycja formoterolu w płucach po inhalacji z użyciem inhalatora proszkowego wynosiła od 28% do 49% dostarczonej dawki.^{14 15}

Badanie depozycji w płucach u pacjentów ze stabilnym POChP, zdrowych ochotników i pacjentów z astmą wykazało, że średnio 33% dawki nominalnej osadza się w płucach pacjentów chorych na POChP w porównaniu do 34% u osób zdrowych i 31% u pacjentów z astmą.^{16 17}

Biodostępność

Biodostępność ogólnoustrojowa formoterolu po podaniu wziewnym wynosi około 61% dostarczonej dawki.^{18 19}

Liniowość farmakokinetyki

Wchłanianie formoterolu przebiega liniowo po podaniu wziewnym dawek od 12 do 96 μg formoterolu fumaranu.^{20 21}

Badania skumulowanego wydalania z moczem formoterolu i (lub) jego (R,R)- i (S,S)-enancjomerów wykazały, że stężenie formoterolu we krwi zwiększa się proporcjonalnie do podanej wziewnie dawki (12 do 96 mikrogramów).^{22 23}

Kumulacja po wielokrotnym podaniu

Po inhalacji 12 mikrogramów lub 24 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego dwa razy na dobę przez 12 tygodni, wydalanie formoterolu w postaci niezmienionej z moczem zwiększało się od 63% do 73% (ostatnia dawka w porównaniu z pierwszą dawką) u pacjentów z astmą oraz od 19% do 38% u pacjentów z POChP. Dane te sugerują ograniczoną kumulację formoterolu w osoczu po podaniu wielokrotnym.^{24 25}

Po wielokrotnym podaniu nie obserwowano względnie większej kumulacji jednego z enancjomerów w porównaniu do drugiego.^{26 27}

Dystrybucja formoterolu

Formoterol wiąże się z białkami osocza w 61-64% (w tym 34% z albuminami).^{28 29 30}

W zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek leczniczych nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania.^{31 32}

Objętość dystrybucji formoterolu wynosi około 4 l/kg.^{33 34}

Metabolizm formoterolu

Formoterol jest intensywnie metabolizowany, głównie na drodze bezpośredniej glukuronizacji oraz O-demetylacji. Zasadniczym szlakiem metabolicznym jest bezpośrednie sprzęganie z kwasem glukuronowym, co prowadzi do powstania nieaktywnych produktów.^{35 36}

Drugim istotnym szlakiem metabolicznym jest O-demetylacja, po której następuje sprzęganie z grupą 2′-hydroksylofenolową.^{37 38}

Inne, mniej istotne procesy metaboliczne obejmują:³⁹

• Sprzęganie formoterolu z siarczanem
• Deformylację, a następnie sprzęganie z siarczanem

Enzymy uczestniczące w metabolizmie

W procesie O-demetylacji formoterolu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9.^{40 41}

Sprzęganie formoterolu z kwasem glukuronowym oraz O-demetylacja formoterolu są katalizowane przez wiele izoenzymów (odpowiednio UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7, 2B15 oraz CYP2D6, 2C19, 2C9, 2A6), co wskazuje na niewielkie prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji leków, w wyniku zahamowania specyficznego izoenzymu biorącego udział w metabolizmie formoterolu.^{42 43}

Wydaje się, że głównym miejscem przemian metabolicznych jest wątroba.^{44 45}

Formoterol w stężeniach mających znaczenie lecznicze nie hamuje aktywności enzymów CYP450.^{46 47}

Eliminacja formoterolu

Drogi eliminacji

Formoterol jest eliminowany z organizmu głównie drogą metaboliczną. Metabolity formoterolu są następnie wydalane przez nerki i z kałem.⁴⁸

Około 2/3 dawki doustnej formoterolu wydalane jest z moczem (głównie w postaci metabolitów), a 1/3 z kałem.^{49 50}

Po inhalacji, od 8% do 13% dostarczonej dawki formoterolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.^{51 52}

Klirens

Formoterol charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym, który wynosi około 1,4 l/min.^{53 54}

Klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 ml/min.^{55 56}

Okres półtrwania

Okres półtrwania formoterolu w fazie eliminacji z osocza po podaniu wziewnym wynosi średnio 10-17 godzin.^{57 58}

Okresy półtrwania w fazie eliminacji (R,R)- oraz (S,S)-enancjomerów, wyliczone na podstawie wskaźników wydalania w moczu, wynoszą odpowiednio 13,9 oraz 12,3 godzin.^{59 60}

Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 2 do 3 godzin.^{61 62}

Stereoselektywne wydalanie

Enancjomery (R,R) i (S,S) stanowiły odpowiednio około 40% i 60% dawki formoterolu w postaci niezmienionej wydalonego z moczem. Względny stosunek obu enancjomerów nie zmieniał się w zakresie badanych dawek i nie stwierdzono dowodów na zwiększoną kumulację jednego enancjomeru względem drugiego po podaniu dawek wielokrotnych.^{63 64}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Po skorygowaniu względem masy ciała, nie odnotowano istotnych różnic w farmakokinetyce formoterolu u kobiet i mężczyzn.^{65 66}

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie badano właściwości farmakokinetycznych formoterolu u pacjentów w podeszłym wieku.^{67 68}

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem dzieci w wieku 5 do 12 lat chorych na astmę, przyjmujących wziewnie 12 mikrogramów lub 24 mikrogramy fumaranu formoterolu dwa razy na dobę przez 12 tygodni, ilość formoterolu wydalanego w postaci niezmienionej w moczu zwiększyła się od 18% do 84% w porównaniu do ilości wydalonej po podaniu pierwszej dawki. Kumulacja leku u dzieci nie była większa niż u pacjentów dorosłych. U badanych dzieci około 6% dawki formoterolu było wydalane w postaci niezmienionej w moczu.^{69 70}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Nie badano właściwości farmakokinetycznych formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.^{71 72}

Jednak ze względu na to, że formoterol jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, można spodziewać się zwiększonej ekspozycji na lek u pacjentów z ciężką marskością wątroby.^{73 74}

Interakcje farmakokinetyczne

Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych pomiędzy formoterolem a budezonidem przy jednoczesnym podawaniu tych substancji w połączonych produktach leczniczych.^{75 76}

Ze względu na udział wielu izoenzymów w metabolizmie formoterolu, prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji leków w wyniku zahamowania specyficznego izoenzymu jest niewielkie.^{77 78}

Wpływ urządzeń inhalacyjnych na farmakokinetykę

Różne urządzenia inhalacyjne mogą wpływać na depozycję formoterolu w płucach i jego biodostępność ogólnoustrojową. Stosowanie komór inhalacyjnych może zwiększać dostarczanie substancji czynnej do płuc.^{79 80}