Właściwości farmakodynamiczne
Formoterol

Mechanizm działania formoterolu

Formoterol jest wybiórczym agonistą receptorów β2-adrenergicznych, który po podaniu wziewnym wywołuje szybki i długotrwały rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli u pacjentów z odwracalną obturacją dróg oddechowych. ^{1 2}

Działanie rozszerzające oskrzela formoterolu charakteryzuje się trzema kluczowymi właściwościami:

• szybki początek działania – występuje w ciągu 1-3 minut po inhalacji ^{3 4}
• długi czas działania – utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki ^{5 6}
• zależność od dawki – działanie rozszerzające oskrzela jest zależne od zastosowanej dawki ⁷

W dawkach terapeutycznych działanie formoterolu na układ krążenia jest nieznaczne i występuje jedynie w sporadycznych przypadkach. ^{8 9}

Hamowanie uwalniania mediatorów zapalnych

Formoterol wykazuje także dodatkowe działania poza efektem rozszerzającym oskrzela. Stwierdzono, że substancja ta hamuje uwalnianie histaminy i leukotrienów, które powstają w płucach w wyniku reakcji alergicznej. ^{10 11}

W badaniach eksperymentalnych na zwierzętach zaobserwowano pewne właściwości przeciwzapalne formoterolu, takie jak hamowanie obrzęku i gromadzenia komórek biorących udział w reakcjach zapalnych. ^{12 13}

Selektywność receptorowa

Badania in vitro przeprowadzone na tchawicach świnek morskich wykazały, że zarówno racemiczny formoterol, jak i jego enancjomery (R,R)- i (S,S)- są silnie selektywnymi agonistami receptora β2-adrenergicznego. Działanie (S,S)-enancjomeru było 800 do 1000 razy słabsze niż (R,R)-enancjomeru i nie wpływało na działanie (R,R)-enancjomeru na mięśnie gładkie tchawicy. ¹⁴ Nie wykazano jednak żadnych farmakologicznych podstaw do preferencyjnego stosowania jednego z dwóch enancjomerów w porównaniu do mieszaniny racemicznej. ¹⁵

Zastosowanie kliniczne formoterolu

Zapobieganie skurczom oskrzeli

Formoterol jest skuteczny w zapobieganiu skurczowi oskrzeli wywołanemu przez różne czynniki, w tym:

• alergeny wziewne
• wysiłek fizyczny
• zimne powietrze
• histaminę
• metacholinę

^{16 17}

Skuteczność w astmie

Formoterol w monoterapii oraz jako składnik leków złożonych wykazuje skuteczność w leczeniu astmy. Liczne badania kliniczne potwierdziły, że stosowanie formoterolu w połączeniu z kortykosteroidami, takimi jak budezonid lub beklometazon, przynosi lepsze efekty terapeutyczne niż monoterapia. ¹⁸

W badaniach porównawczych, pojedyncza dawka produktu zawierającego formoterol powodowała szybkie rozszerzenie oskrzeli i natychmiastowe zmniejszenie objawów duszności, podobne do uzyskiwanego po podaniu szybko działających β2-mimetyków, takich jak salbutamol. ¹⁹

Skuteczność w POChP

Formoterol podawany w postaci inhalacji wykazuje szybkie działanie rozszerzające oskrzela u pacjentów ze stabilną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Działanie to utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin i ma pozytywny wpływ na jakość życia pacjentów, co oceniano na podstawie wypełnianego przez nich kwestionariusza (ang. Saint George’s Respiratory Questionnaire). ²⁰

W badaniach trwających 12 miesięcy u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP (FEV1 <50% wartości należnej), oceniano wpływ skojarzonego leczenia budezonidem i formoterolem na czynność płuc oraz na wskaźnik zaostrzeń choroby. Skojarzone leczenie wykazało znaczącą poprawę czynności płuc i zmniejszenie częstości zaostrzeń w porównaniu z monoterapią formoterolem. ²¹

Skuteczność kliniczna terapii skojarzonej z formoterolem

Zalety terapii skojarzonej

Specyficzne właściwości formoterolu i kortykosteroidów wziewnych (takich jak budezonid lub beklometazon) umożliwiają stosowanie tej kombinacji zarówno w leczeniu podtrzymującym, jak i doraźnym astmy. ²²

Łączne podanie formoterolu z kortykosteroidem wziewnym przynosi addycyjne działanie w odniesieniu do zmniejszenia liczby zaostrzeń astmy. ²³

Badania kliniczne u dorosłych wykazały, że dodanie formoterolu do leczenia kortykosteroidem (np. budezonidem) powodowało:

• złagodzenie objawów astmy
• poprawę czynności płuc
• zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń choroby

^{24 25}

Terapia podtrzymująca i doraźna

W pięciu badaniach klinicznych trwających 6 lub 12 miesięcy, z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonych u łącznie 12 076 pacjentów z astmą, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego i doraźnego budezonidem z formoterolem. Wszystkie badania wykazały znaczące statystycznie i klinicznie istotne zmniejszenie częstości ciężkich zaostrzeń astmy w porównaniu do grupami kontrolnymi. ²⁶

Poniższa tabela przedstawia wyniki kluczowych badań dotyczących częstości występowania ciężkich zaostrzeń:

²⁷

Wykazano także, że stosowanie budezonidu z formoterolem jako leczenia podtrzymującego i doraźnego powodowało istotne wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia w porównaniu do zastosowania budezonidu z formoterolem w leczeniu podtrzymującym i salbutamolu stosowanego doraźnie. <sup data-drug="Beclocomb" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki wykazały, że produkt leczniczy Beclocomb, stosowany jako terapia podtrzymująca i doraźna, powodował istotne wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (*) w porównaniu do zastosowania produktu leczniczego Beclocomb w terapii podtrzymującej i salbutamolu stosowanego doraźnie (p<0,001, zarówno w populacji ITT, jak i PP). Częstość występowania ciężkiego zaostrzenia astmy u pacjentów w ciągu roku uległa znacznemu zmniejszeniu w grupie stosującej terapię podtrzymującą i doraźną, w porównaniu do grupy stosującej salbutamol: odpowiednio 0,1476 w porównaniu do 0,2239 (statystycznie istotne zmniejszenie: p28

Ponadto, w grupie pacjentów stosujących terapię podtrzymującą i doraźną z użyciem formoterolu i kortykosteroidu osiągnięto znaczącą klinicznie poprawę kontroli astmy. Łączne wyniki 5 badań wskazują, że pacjenci leczeni w ten sposób nie stosowali dawek doraźnych średnio przez 57% dni leczenia. ²⁹

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono również badania kliniczne u dzieci i młodzieży. W dwóch 12-tygodniowych badaniach z udziałem 265 dzieci w wieku 6-11 lat oceniano skuteczność stosowania dawek podtrzymujących budezonidu z formoterolem (2 inhalacje po 80 μg + 4,5 μg na dawkę inhalacyjną dwa razy na dobę). W obu badaniach czynność płuc uległa poprawie, a leczenie było dobrze tolerowane w porównaniu ze stosowaniem równoważnej dawki budezonidu w monoterapii. ³⁰

Porównywalna skuteczność i bezpieczeństwo leczenia u młodzieży i dorosłych zostały wykazane w 6 badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Te oceny opierały się na łącznej populacji obejmującej 14 385 pacjentów z astmą, z których 1847 było w wieku młodzieńczym. ³¹

Tolerancja i oporność na formoterol

Ważnym aspektem właściwości farmakodynamicznych formoterolu jest brak rozwoju tolerancji na działanie bronchodylatacyjne tego leku z upływem czasu. W badaniach długoterminowych nie zaobserwowano tłumienia działania przeciwastmatycznego. ^{32 33}

Brak rozwoju tolerancji na formoterol jest istotną zaletą terapeutyczną przy długotrwałym stosowaniu, gdyż zapewnia utrzymanie skuteczności leczenia.