Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Formoterol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania formoterolu

Formoterol jest substancją z grupy długo działających β2-mimetyków (LABA), szeroko stosowaną w leczeniu chorób obturacyjnych dróg oddechowych. Dane przedkliniczne dotyczące tej substancji obejmują wyniki badań toksyczności, wpływu na rozrodczość, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na szczurach i psach, działania formoterolu dotyczyły głównie układu sercowo-naczyniowego. Obserwowano następujące skutki farmakologiczne dużych dawek formoterolu:²³

• Przekrwienie
• Tachykardia
• Zaburzenia rytmu serca
• Uszkodzenia mięśnia sercowego

⁴

Efekty te są charakterystyczne dla całej grupy leków β2-adrenergicznych i obserwowane są przy stosowaniu dużych dawek tych substancji, znacznie przekraczających dawki stosowane w warunkach klinicznych.⁵

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzono szereg badań mutagenności formoterolu, które obejmowały różnorodne doświadczalne punkty końcowe. Zarówno w testach in vitro, jak i in vivo, nie stwierdzono działań genotoksycznych formoterolu, co daje podstawy do stwierdzenia, że substancja ta nie wykazuje potencjału mutagennego.⁶⁷

Potencjalne działanie rakotwórcze

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności na szczurach i myszach, które nie wykazały istotnego działania rakotwórczego formoterolu w dawkach terapeutycznych.⁸

Przy stosowaniu bardzo dużych dawek formoterolu u zwierząt laboratoryjnych zaobserwowano następujące efekty:⁹

• U samców myszy przy bardzo dużych dawkach – nieznaczne zwiększenie częstości występowania łagodnych nowotworów komórek podtorebkowych nadnerczy
• W innym badaniu na myszach przy dużych dawkach – zwiększenie częstości występowania łagodnych guzów mięśni gładkich narządów płciowych u samic oraz guzów wątroby u samców i samic
• U szczurów – zwiększenie częstości występowania mięśniaków gładkokomórkowych krezki jajnika

¹⁰

Występowanie guzów mięśni gładkich jest charakterystyczne dla gryzoni po długotrwałym narażeniu na duże dawki agonistów receptorów β2-adrenergicznych i uznaje się je za efekt specyficzny dla tej grupy zwierząt.¹¹¹²

W badaniach na szczurach zaobserwowano również zwiększenie częstości występowania torbieli jajnika i łagodnych guzów warstwy ziarnistej pęcherzyka Graafa/komórek osłonki. Jest to związane z działaniem leków β2-adrenergicznych na jajniki szczurów, co uznaje się za efekt swoisty dla gryzoni.¹³

Należy podkreślić, że w przypadku zastosowania najmniejszej dawki, po której organizm był 10-krotnie bardziej narażony na jej działanie niż przy maksymalnej zalecanej u ludzi dawce formoterolu, częstość występowania guzów nie była istotnie statystycznie zwiększona.¹⁴

Na podstawie tych wyników oraz braku potencjalnego działania mutagennego, można wnioskować, że stosowanie formoterolu w dawkach terapeutycznych nie powoduje działania rakotwórczego u ludzi.¹⁵

Wpływ na rozrodczość i teratogenność

Wpływ na płodność

Badania wpływu formoterolu na rozrodczość zwierząt wykazały nieznaczną redukcję płodności u samców szczurów przy dużej ekspozycji ogólnoustrojowej.¹⁶¹⁷

Obserwowano także problemy z implantacją zarodków oraz zmniejszenie przeżywalności młodych szczurów we wczesnym okresie po urodzeniu i obniżenie masy urodzeniowej. Te efekty występowały jednak przy ekspozycjach ogólnoustrojowych znacznie większych niż osiągane w trakcie stosowania klinicznego.¹⁸

Teratogenność i toksyczność zarodka i płodu

Badania toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu, prowadzone na szczurach i królikach po podaniu formoterolu drogą doustną, wykazały działanie toksyczne dla płodu, w tym:¹⁹

• Śmiertelność noworodków
• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Zmniejszenie liczby żywych płodów

W niektórych badaniach (R,R)-enancjomer formoterolu wykazywał działanie teratogenne, ale występowało to przy znacząco większej ekspozycji ogólnoustrojowej niż ekspozycja osiągana podczas stosowania klinicznego. Nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu po podaniu wziewnym formoterolu szczurom.²⁰

W badaniach wpływu na reprodukcję zaobserwowano również wydłużenie czasu trwania ciąży oraz przebiegu porodu, co wiąże się z tokolitycznym działaniem leków beta2-sympatykomimetycznych.²¹²²

W 3-miesięcznym badaniu toksyczności prowadzonym na młodych szczurach, doustny (R,R)-enancjomer formoterolu w dawkach skutkujących ekspozycją większą od ekspozycji klinicznej, powodował działanie toksyczne na jądra. Takich działań nie zaobserwowano po podaniu wziewnym.²³

Znaczenie badań przedklinicznych dla ludzi

Mimo obserwowanych efektów w badaniach na zwierzętach, nie wydaje się, aby wyniki tych doświadczeń miały znaczenie kliniczne dla ludzi stosujących formoterol w zalecanych dawkach terapeutycznych.²⁴²⁵

Działania toksyczne obserwowane w badaniach na zwierzętach po zastosowaniu formoterolu (zarówno podawanego w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi substancjami) wynikały ze skutków nasilonego działania farmakologicznego przy stosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne u ludzi.²⁶

Podsumowując, przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa formoterolu wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa tej substancji przy stosowaniu w zalecanych dawkach leczniczych.²⁷