Właściwości farmakokinetyczne
Estriol

Właściwości farmakokinetyczne estriolu

Estriol stanowi końcowy produkt metabolizmu estrogenów i jest powszechnie stosowany w leczeniu miejscowym atrofii urogenitalnej u kobiet po menopauzie. Jego właściwości farmakokinetyczne różnią się w zależności od postaci farmaceutycznej, dawki i sposobu podania, co wpływa na biodostępność oraz potencjalne działanie ogólnoustrojowe.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Po dopochwowym podaniu estriolu obserwuje się szybkie wchłanianie substancji czynnej do krwioobiegu. W przypadku żelu dopochwowego Blissel (50 mikrogramów/g) maksymalne stężenie estriolu w osoczu wynosi 106±63 pg/ml i jest osiągane po około 2 godzinach (zakres 0,5-4 godzin) od podania pojedynczej dawki.² W przypadku tabletek dopochwowych Gynoflor (zawierających 30 mikrogramów estriolu) maksymalne stężenie nieskonjugowanego estriolu w osoczu jest obserwowane po 3 godzinach od podania.³

W przypadku kremu dopochwowego Oekolp (1 mg/g) po podaniu dopochwowym około 20% dawki estriolu wchłania się w formie niezmienionej do krwioobiegu. Podanie dawki 0,5 mg estriolu zapewnia stężenia we krwi w granicach od 50 do 150 pg/ml, z maksymalnym stężeniem osiąganym po około 2 godzinach i spadkiem po około 10-12 godzinach.⁴

Preparat Ovestin w postaci kremu dopochwowego (1 mg/g) lub globulek (0,5 mg) również charakteryzuje się szybkim wchłanianiem substancji czynnej do krążenia ogólnego. Po podaniu dopochwowym 0,5 mg estriolu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi w przybliżeniu 100 pg/ml i występuje po 1-2 godzinach od podania. Minimalne stężenie (Cmin) wynosi około 25 pg/ml, a średnie stężenie (Cśrednie) 70 pg/ml.⁵

Estriol wiąże się głównie z albuminami osocza – około 90-91% wchłoniętego estriolu występuje w formie związanej z albuminami, a jedynie około 8% jest dostępne w formie niezwiązanej. W przeciwieństwie do innych estrogenów, estriol praktycznie nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG).^{6 7 8}

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm estriolu przebiega głównie na drodze koniugacji w wątrobie z wytworzeniem glukuronidów i siarczanów, które są nieaktywne biologicznie. Ważnym elementem metabolizmu estriolu jest krążenie jelitowo-wątrobowe, w którym zachodzą procesy koniugacji i dekoniugacji.^{9 10 11}

Po osiągnięciu maksymalnego stężenia estriolu w osoczu, stężenie zmniejsza się jednowykładniczo, a średni okres półtrwania wynosi 1,65 ± 0,82 godz.¹²

Eliminacja estriolu zachodzi głównie przez nerki, gdzie jest wydalany przede wszystkim w postaci skoniugowanej (glukuronidy, siarczany). Jedynie niewielka ilość (≤2%) jest wydalana z kałem, głównie w postaci nieskoniugowanej.^{13 14}

Farmakokinetyka przy wielokrotnym podawaniu

Po 21 dniach codziennego podawania żelu dopochwowego Blissel (50 mikrogramów/g) średnie maksymalne stężenie estriolu w osoczu (± odchylenie standardowe) wynosi 22,80 (±15,78) pg/ml, przy czym nie obserwuje się akumulacji substancji czynnej.¹⁵

W przypadku tabletek dopochwowych Gynoflor, po podaniu produktu po raz dwunasty (raz na dobę), maksymalne stężenie nieskonjugowanego estriolu nie jest zwiększone w porównaniu ze stężeniem podstawowym. W czasie 12-dniowego leczenia nie obserwuje się kumulacji estriolu. Stężenia estriolu w osoczu mieszczą się w zakresie wartości odpowiadających prawidłowym stężeniom endogennego, nieskonjugowanego estriolu u kobiet po menopauzie.¹⁶

Przy powtarzającym się podawaniu kremu dopochwowego Oekolp osiągane jest mniej lub bardziej stałe stężenie estriolu we krwi, utrzymujące się w granicach wartości cyklu fizjologicznego.¹⁷

W przypadku preparatu Ovestin po trzech tygodniach dopochwowego stosowania dobowej dawki 0,5 mg estriolu średnie stężenie (Cśrednie) zmniejsza się z 70 pg/ml do 40 pg/ml. W badaniu klinicznym średnie stężenie estriolu w osoczu po 12 tygodniach stosowania kremu wynosiło 8,5 pg/ml [przedział międzykwartylowy (IQR), 3,3-24,3]. Po średnim okresie stosowania wynoszącym 21 miesięcy (IQR, 9,2-38,4) trzy razy na tydzień, średnie stężenie estriolu w surowicy w grupie pacjentów przewlekle chorych wynosiło 5,5 pg/ml (IQR, 1,9-10,2).¹⁸

Szczególne aspekty farmakokinetyczne

Ważną cechą estriolu jest brak wpływu na stężenia estronu i estradiolu w osoczu, co wynika z faktu, że estriol jest metabolitem tych hormonów.¹⁹

W przypadku tabletek dopochwowych Gynoflor, zawierających oprócz estriolu również pałeczki mlekowe Lactobacillus acidophilus, natychmiast po zetknięciu się tabletek z wydzieliną pochwy następuje ich rozpad i uwolnienie składników aktywnych. Badania in vitro wykazały, że pałeczki kwasu mlekowego wznawiają swój metabolizm i powodują obniżenie pH w ciągu kilku godzin. Działanie estrogenne indukowane przez estriol rozpoczyna się również szybko, a proliferacja i dojrzewanie nabłonka pochwy poprawia się coraz wyraźniej w czasie leczenia (6-12 dni).²⁰

Dzięki małej dawce estriolu (0,03 mg) w tabletkach dopochwowych Gynoflor, miejscowemu podawaniu produktu i ograniczonej długości leczenia (6-12 dni) nie dochodzi do akumulacji estriolu, a układowe działanie estrogenne jest bardzo mało prawdopodobne.²¹

Należy zauważyć, że po podaniu dopochwowym, estriol zapewnia optymalne działanie w miejscu podania, jednocześnie wchłaniając się również do krążenia ogólnego, o czym świadczy nagłe zwiększenie stężenia wolnego estriolu w osoczu po aplikacji.²²

^{23 24 25 26}