Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran eteksylan

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu przeciwzakrzepowym, dostępną w postaci mezylanu w kapsułkach twardych. Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu pochodzą z szeregu konwencjonalnych badań, obejmujących aspekty farmakologiczne, toksyczność po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczność.^{1 2}

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka, natomiast obserwowane skutki były przede wszystkim związane z farmakodynamicznym mechanizmem działania dabigatranu.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano efekty, które można przypisać nasilonemu działaniu farmakodynamicznemu dabigatranu. Obserwowane skutki uboczne były bezpośrednio związane z mechanizmem działania tej substancji jako inhibitora trombiny.^{4 5}

Wpływ na płodność samic

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Efekt ten manifestował się przede wszystkim poprzez zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem. Zjawiska te obserwowano po podaniu dawki 70 mg/kg, która odpowiada 5-krotnie większej ekspozycji w osoczu w porównaniu z ekspozycją u pacjentów.^{6 7}

Wpływ na rozwijające się płody

W badaniach u szczurów i królików wykazano, że po podaniu dabigatranu eteksylanu w dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitej ekspozycji w osoczu u pacjentów) wystąpiły następujące efekty toksyczne na płody:

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Zmniejszenie przeżywalności płodów
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów

⁸

W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic, które odpowiadały 4-krotnie większemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami.^{9 10}

Toksyczność u młodych zwierząt

Szczególnie istotne są wyniki badań toksyczności przeprowadzonych u młodych szczurów szczepu Han Wistar. Zaobserwowano, że umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt.^{11 12}

Zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest przypisywana nadmiernej aktywności farmakologicznej dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego.^{13 14}

Istotne jest, że dane z badań toksyczności u młodych zwierząt nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani obecności specyficznej toksyczności charakterystycznej wyłącznie dla młodych zwierząt.^{15 16}

Potencjał guzotwórczy

W toku długoterminowych badań toksykologicznych prowadzonych przez cały okres życia szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek wynoszących do 200 mg/kg.^{17 18}

Wpływ na środowisko

Badania środowiskowe wykazały, że dabigatran, jako czynna cząstka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku naturalnym.^{19 20}

Podsumowanie danych o bezpieczeństwie przedklinicznym

Dabigatran eteksylan w badaniach przedklinicznych wykazywał profil bezpieczeństwa zgodny z jego mechanizmem działania farmakologicznego jako inhibitora trombiny. Obserwowane efekty toksyczne były głównie związane z nasilonym działaniem farmakodynamicznym leku, szczególnie w zakresie układu krzepnięcia. Toksyczność reprodukcyjna (wpływ na płodność samic i rozwój płodów) obserwowano przy dawkach znacząco przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Nie stwierdzono potencjału guzotwórczego ani genotoksycznego dabigatranu eteksylanu w przeprowadzonych badaniach.^{21 22}