Działania niepożądane
Dabigatran eteksylan

Działania niepożądane dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan jest doustnym bezpośrednim inhibitorem trombiny (czynnika IIa), stosowanym jako lek przeciwzakrzepowy. W badaniach klinicznych substancja ta została oceniona łącznie u około 64 000 pacjentów, z czego około 35 000 było leczonych dabigatranem eteksylanem. Profil bezpieczeństwa tego leku został dogłębnie przeanalizowany, a najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi są krwawienia, występujące u około 14% pacjentów. Duże krwawienia (w tym krwawienia z ran) odnotowano u mniej niż 2% leczonych osób.¹

Ryzyko krwawień

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie dabigatranu eteksylanu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca, stopnia lub rozległości krwawienia i/lub niedokrwistości.²

W badaniach klinicznych, w trakcie długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem, w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA), częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia.³

W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, dotyczy to zwłaszcza:

• Pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• Pacjentów jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę
• Pacjentów przyjmujących silne inhibitory glikoproteiny P (P-gp)⁴

Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs.⁵

Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej, ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. W przypadku niekontrolowanego krwawienia u dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu – idarucyzumab.⁶

Tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane dabigatranu eteksylanu według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Zastosowano następującą konwencję częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

⁷

Częstość występowania krwawień

W badaniach klinicznych dotyczących pierwotnego zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, zebrano dane na temat częstości występowania działań niepożądanych w postaci krwawienia. Poniższa tabela przedstawia te dane:

⁸

Agranulocytoza i neutropenia

W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemu kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie częstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku neutropenii.⁹

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Dabigatranem eteksylanem leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku.¹⁰

Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych. Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane.¹¹

Reakcje w postaci krwawień u dzieci i młodzieży

W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małego krwawienia.¹²

Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.¹³

Szczegółowe niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi

Poważne krwawienia

Najpoważniejszym zagrożeniem związanym ze stosowaniem dabigatranu eteksylanu jest ryzyko wystąpienia dużych lub silnych krwawień, które niezależnie od lokalizacji mogą zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Dotyczy to zwłaszcza:

• Krwotoków wewnątrzczaszkowych – rzadkie, ale potencjalnie śmiertelne powikłanie
• Krwotoków do przewodu pokarmowego – występujących niezbyt często, ale mogących prowadzić do poważnych powikłań
• Krwiaków wewnątrzstawowych – mogących powodować dysfunkcję stawów i niepełnosprawność
• Krwawień pooperacyjnych – zwiększających ryzyko powikłań po zabiegach chirurgicznych¹⁴

Powikłania nerkowe

Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano powikłania krwawienia takie jak ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji oraz nefropatia związana z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek są szczególnie narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia przy stosowaniu dabigatranu eteksylanu.¹⁵

Zaburzenia hematologiczne

Agranulocytoza i neutropenia są rzadkimi, ale poważnymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po wprowadzeniu leku do obrotu. Mogą one prowadzić do zwiększonego ryzyka infekcji, które mogą być zagrażające życiu, szczególnie u pacjentów z obniżoną odpornością lub stosujących jednocześnie inne leki mielosupresyjne.¹⁶

Zaburzenia wątroby

Wśród działań niepożądanych dotyczących wątroby wymienia się nieprawidłową czynność wątroby, wzrost aktywności enzymów wątrobowych oraz hiperbilirubinemię. Pacjenci z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być bardziej narażeni na wystąpienie hepatotoksyczności podczas stosowania dabigatranu eteksylanu.¹⁷

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości obejmujące nadwrażliwość na lek, reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, wysypkę, świąd oraz skurcz oskrzeli mogą wystąpić podczas leczenia dabigatranem eteksylanem. W najcięższych przypadkach reakcje te mogą zagrażać życiu i wymagać natychmiastowej interwencji medycznej.¹⁸

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl¹⁹

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.