Interakcje
Dabigatran eteksylan

Interakcje substancji dabigatran eteksylan z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp (glikoproteiny P). Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp oraz induktorów P-gp może znacząco wpływać na stężenie osoczowe dabigatranu, co wymaga szczególnej uwagi klinicznej i w niektórych przypadkach modyfikacji dawkowania.¹²

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości. W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu.³

Inhibitory P-gp – jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z silnymi inhibitorami P-gp, takimi jak ketokonazol, dronedaron, itrakonazol, cyklosporyna oraz inhibitory proteazy glekaprewir i pibrentaswir jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu:⁴

• Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.⁵
• Dronedaron powodował około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.⁶
• Itrakonazol i cyklosporyna – na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu.⁷
• Glekaprewir i pibrentaswir – wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.⁸

Inhibitory P-gp – jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności

Przy jednoczesnym stosowaniu następujących inhibitorów P-gp należy zachować szczególną ostrożność i w niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu:⁹

• Takrolimus – badania in vitro wykazały, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Ograniczone dane kliniczne wskazują jednak, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.¹⁰
• Werapamil – wpływ werapamilu na dabigatran różni się w zależności od momentu podawania i postaci farmaceutycznej leku:
  • Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy).¹¹
  • Efekt ulegał zmniejszaniu przy stosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) oraz po dawkach wielokrotnych (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).¹²
  • Podanie werapamilu 2 godziny po dabigatranie eteksylanie nie wywoływało istotnych interakcji (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy), co tłumaczy się pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach.¹³
• Amiodaron – jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce 600 mg zwiększa wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu interakcje mogą występować przez kilka tygodni po jego odstawieniu.¹⁴
• Chinidyna – podawana w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki 1000 mg zwiększała AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu odpowiednio o około 1,53 razy i 1,56 razy.¹⁵
• Klarytromycyna – jednoczesne podawanie z klarytromycyną (500 mg dwa razy na dobę) powodowało około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax dabigatranu.¹⁶
• Tikagrelor – interakcja zależy od dawki i schematu podawania:
  • Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy.¹⁷
  • Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.¹⁸
  • Zaleca się naprzemienne podawanie dawki nasycającej tikagreloru (dawka nasycająca 180 mg podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu) w celu zmniejszenia interakcji.¹⁹
• Pozakonazol – wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.²⁰

Induktory P-gp – należy unikać jednoczesnego stosowania

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów P-gp takich jak ryfampicyna, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina czy fenytoina nie jest zalecane, ponieważ może prowadzić do istotnego zmniejszenia stężenia dabigatranu w osoczu, zmniejszając tym samym skuteczność leczenia.²¹

Wykazano, że wcześniejsze podanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszało całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję odpowiednio o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejszał się, co przekładało się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7 dni po zakończeniu leczenia ryfampicyną.²²

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy, takich jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy, ponieważ wywierają one wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem nie było badane.²³

Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i hamującymi agregację płytek

Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem:²⁴

• Niefrakcjonowane heparyny (UFH)
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH)
• Pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
• Produkty lecznicze trombolityczne
• Antagoniści witaminy K
• Rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty
• Produkty lecznicze hamujące agregację płytek, takie jak: antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²⁵

Interakcje z alkoholem

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji dabigatranu eteksylanu z alkoholem. Jednakże, jako że alkohol może wpływać na metabolizm leków, nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych oraz zwiększać ryzyko krwawień, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu podczas leczenia dabigatranem eteksylanem.²⁶

Spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko krwawienia poprzez:

• Potencjalne hamowanie agregacji płytek
• Uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, co może sprzyjać krwawieniu z przewodu pokarmowego
• Zwiększone ryzyko urazów, które mogą prowadzić do krwawień przy zmniejszonej krzepliwości krwi

Zaleca się ograniczenie spożywania alkoholu podczas terapii dabigatranem eteksylanem, szczególnie u pacjentów z dodatkowym ryzykiem krwawienia.

Inne interakcje

Substancje wpływające na pH żołądka

• Pantoprazol – w trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych i nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia.²⁷
• Ranitydyna – podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.²⁸

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy spodziewać się związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.²⁹

Digoksyna

Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.³⁰