Właściwości farmakokinetyczne
Cyproteron octan

Właściwości farmakokinetyczne cyproteronu octanu

Cyproteronu octan jest jedną z substancji czynnych zawartych w preparacie Diane-35 (w skojarzeniu z etynyloestradiolem), wykazującą specyficzne właściwości farmakokinetyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tej substancji, uwzględniający różne etapy jej przemian w organizmie.¹

Wchłanianie cyproteronu octanu

Cyproteronu octan po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i kompletnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie substancji we krwi (Cmax) osiągane jest relatywnie szybko – po około 1,6 godziny od przyjęcia i wynosi 15 ng/ml. Istotnym parametrem farmakokinetycznym jest wysoka biodostępność cyproteronu octanu, która wynosi około 88%, co świadczy o efektywnym wykorzystaniu substancji przez organizm.²

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu cyproteronu octan podlega intensywnej dystrybucji w organizmie, z charakterystycznym wzorcem wiązania z białkami osocza. Substancja wiąże się niemal wyłącznie z albuminami osocza, przy czym jedynie niewielka frakcja (3,5-4,0%) całkowitego stężenia pozostaje w postaci niezwiązanej z białkami. Warto podkreślić, że zwiększenie stężenia globulin wiążących hormony płciowe (SHBG), które jest efektem działania drugiej substancji czynnej preparatu Diane-35 – etynyloestradiolu, nie wpływa na profil wiązania cyproteronu octanu z białkami osocza. Pozorna objętość dystrybucji cyproteronu octanu jest znaczna i wynosi 986 ± 437 l, co świadczy o jego rozległej dystrybucji w tkankach organizmu.³

Metabolizm

Cyproteronu octan podlega intensywnym procesom metabolicznym, w wyniku których niemal całkowicie przekształcany jest do metabolitów. Głównym metabolitem identyfikowanym w osoczu jest 15β-OH-CPA, którego powstawanie zachodzi przy udziale enzymu CYP3A4 należącego do układu cytochromu P450. Klirens cyproteronu octanu wynosi 3,6 ml/min/kg masy ciała, co odzwierciedla szybkość eliminacji substancji z organizmu.⁴

Eliminacja

Profil eliminacji cyproteronu octanu charakteryzuje się dwufazowym spadkiem stężenia we krwi. Pierwsza faza eliminacji przebiega relatywnie szybko z okresem półtrwania wynoszącym około 0,8 godziny, natomiast druga faza jest znacznie dłuższa, z okresem półtrwania wynoszącym około 2,3-3,3 dni. Cyproteronu octan jest wydalany z organizmu przede wszystkim w postaci metabolitów, przy czym stosunek metabolitów wydalanych z moczem do wydalanych z żółcią wynosi 1:2. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1,8 dnia.⁵

Stan stacjonarny

Podczas regularnego przyjmowania cyproteronu octanu (raz na dobę), jego stężenie we krwi ulega kumulacji i zwiększa się około 2,5-krotnie w porównaniu z pojedynczą dawką. Stan stacjonarny jest osiągany w drugiej połowie cyklu przyjmowania leku. Istotną obserwacją jest fakt, że na farmakokinetykę cyproteronu octanu nie wpływa stężenie globulin wiążących hormony płciowe (SHBG).⁶

Właściwości farmakokinetyczne etynyloestradiolu

Jako że cyproteronu octan w produkcie leczniczym Diane-35 występuje w skojarzeniu z etynyloestradiolem, poniżej przedstawiono również charakterystykę farmakokinetyczną tej drugiej substancji czynnej.

Wchłanianie etynyloestradiolu

Etynyloestradiol po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) wynoszące około 71 pg/ml występuje relatywnie szybko – w ciągu 1,6 godziny od przyjęcia. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki etynyloestradiolu jest jego metabolizm już na etapie wchłaniania oraz w wątrobie (zjawisko określane jako efekt pierwszego przejścia). Średnia biodostępność etynyloestradiolu wynosi około 45%, przy czym wykazuje znaczną zmienność międzyosobniczą i mieści się w szerokim zakresie 20-65%.⁷

Dystrybucja etynyloestradiolu

Etynyloestradiol charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 98% substancji występuje w formie związanej, głównie z albuminami. Wiązanie to ma charakter niespecyficzny. Istotnym efektem działania etynyloestradiolu jest zwiększenie stężenia globulin wiążących hormony płciowe (SHBG) w osoczu. Względna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi około 2,8-8,6 l/kg masy ciała, co wskazuje na jego rozległą dystrybucję w tkankach.⁸

Metabolizm etynyloestradiolu

Etynyloestradiol podlega złożonym procesom metabolicznym, które rozpoczynają się już na poziomie przedogólnoustrojowym. Substancja ulega sprzęganiu w błonie śluzowej jelita cienkiego oraz w wątrobie. Głównym szlakiem metabolicznym jest aromatyczna hydroksylacja, prowadząca do powstania metabolitów metylowych i hydroksylowych. Metabolity te występują w organizmie zarówno w postaci wolnej, jak i sprzężonej (jako glukuroniany i siarczany). Klirens etynyloestradiolu mieści się w zakresie 2,3-7,0 ml/min/kg masy ciała.⁹

W warunkach in vitro wykazano, że etynyloestradiol wykazuje właściwości inhibicyjne wobec różnych izoenzymów cytochromu P450. Jest odwracalnym inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2 oraz nieodwracalnym (działającym poprzez mechanizm oparty na działaniu enzymu) inhibitorem CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2. Informacja ta ma istotne znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.¹⁰

Eliminacja etynyloestradiolu

Podobnie jak w przypadku cyproteronu octanu, stężenie etynyloestradiolu we krwi zmniejsza się w sposób dwufazowy. W pierwszej fazie okres półtrwania wynosi około 1 godziny, natomiast w drugiej fazie jest znacznie dłuższy i wynosi 10-20 godzin. Etynyloestradiol jest eliminowany z organizmu wyłącznie w postaci metabolitów. Stosunek metabolitów wydalanych z moczem do wydalanych z żółcią wynosi 4:6, z okresem półtrwania eliminacji wynoszącym około 1 dobę.¹¹

Stan stacjonarny etynyloestradiolu

Stan stacjonarny etynyloestradiolu osiągany jest w drugiej połowie cyklu leczenia. W stanie stacjonarnym stężenie substancji w surowicy jest o około 60% wyższe w porównaniu ze stężeniem osiąganym po jednorazowym podaniu.¹²

Porównanie parametrów farmakokinetycznych cyproteronu octanu i etynyloestradiolu

¹³

Implikacje kliniczne właściwości farmakokinetycznych

Znajomość właściwości farmakokinetycznych cyproteronu octanu i etynyloestradiolu ma istotne znaczenie kliniczne. Wysoka biodostępność cyproteronu octanu (88%) gwarantuje efektywne działanie terapeutyczne przy stosowaniu doustnym. Dwufazowy model eliminacji z długim okresem półtrwania w drugiej fazie (2,3-3,3 dni) uzasadnia stosowanie leku raz na dobę. Z kolei właściwości inhibicyjne etynyloestradiolu wobec enzymów cytochromu P450 (zwłaszcza nieodwracalna inhibicja CYP3A4/5) mogą być przyczyną interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy.¹⁴

Kumulacja obu substancji czynnych w organizmie podczas regularnego stosowania (2,5-krotny wzrost stężenia cyproteronu octanu i 60% wzrost stężenia etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym) powinna być brana pod uwagę przy ocenie pełnego profilu działania terapeutycznego i potencjalnych działań niepożądanych preparatu Diane-35.¹⁵